概要
逆流性腎症は間質性腎症の一種で、腎表面の不規則で粗い瘢痕化、罹患した穎粒の肥大と拡張変形、罹患した皮質の萎縮と退縮、膀胱尿管逆流（VUR）を特徴とし、以前は「慢性萎縮性腎盂腎炎」として知られていた。 膀胱尿管逆流ははっきりしないか、瘢痕が発見されるまでに消失していることもあり、尿路感染症（UTI）の再発を特徴とする症例もある。 腎障害は、瘢痕の程度によって限局性またはびまん性になる。
病因
逆流性腎症の原因は膀胱尿管逆流である。 膀胱尿管逆流とは、健全でない膀胱尿管接合部を介した尿の逆流である。 生理学的には、尿管の最終分節にあるフラップ機構が解剖学的に完全であることが、この逆流を防いでいる。 このフラップ機構は、膀胱壁を通る尿管の斜めの通路、尿管壁の特殊な筋肉組織、および尿管開口部粘膜フラップで構成されている。 前述のフラップ機構の解剖学的および機能的完全性に変化が生じると、一次性または二次性の膀胱尿管逆流が生じる。
1.一次性膀胱尿管逆流
原発性膀胱尿管逆流は最も一般的な臨床症状である。 小児に多い。 先天性膀胱粘膜下尿管短小、膀胱三角形形成不全など、膀胱粘膜下尿管セグメントの先天異常である。 子供が成長し、膀胱の底部が十分に発達すれば、逆流のほとんどは消失する。
2.二次性膀胱尿管逆流症
二次性膀胱尿管逆流は、さまざまな原因による膀胱頸部や尿道の閉塞（膀胱高血圧症）、神経因性膀胱（膀胱の筋力低下）、膀胱結核、膀胱手術後（尿管に傷がつく）などに続発することがあります。
3.膀胱尿管逆流の等級付け
小児の膀胱尿管逆流に関する国際研究グループ（International Study Group on Vesicoureteral Reflux in Children）により提唱された逆流の程度に関する等級基準は、現在でも広く受け入れられている：
(1)グレードI 尿管のみの逆流。
(2) Grade II 尿管および腎盂の浸潤があり、腎萼の拡張はなく、萼ドームは正常である。
(3) Grade III 尿管は軽度から中等度に拡張および/または湾曲し、腎盂は軽度から中等度に拡張し、ドームはないかわずかに鈍化している。
(4) Grade IV 尿管の中等度の拡張および/または湾曲、腎盂および萼の中等度の拡張、ドームの鋭角は消失するが、萼乳頭の大部分は存在する。
(5)グレードV 尿管、腎盂、萼の高度な拡張と湾曲、萼乳頭の大部分が消失している。
症状
逆流性腎症の臨床症状はさまざまである。 尿路感染症のエピソード数や症状の重症度は、逆流の程度や腎瘢痕の程度とは無関係であり、1回しか感染歴のない症例でも重度の逆流がみられることがある。 小児で初めての尿路感染症は、年齢、性別、症状の重篤度に関係なく調査すべきである。 小児患者は4歳未満で尿路感染症を繰り返すことが多い。 内科的疾患を有する患者の多くは若年および中年女性で、片側性腎萎縮、腎不全、尿路感染症の症状、高血圧を呈する傾向がある。
逆流性腎症の最も一般的な臨床症状は、尿路感染症と排尿時に起こる腹痛である。 尿路感染症の発症率は63％～88％である。蛋白尿の発症率は34.5％～54.7％であり、逆流性腎症の最初の症状である可能性もある。この症状は、数年間の重度の瘢痕化の後に発症することが多いため、膀胱尿管逆流が糸球体障害につながっていることを示唆しており、予後不良の指標となる。 手術後に膀胱尿管逆流が消失しても、腎機能は悪化の一途をたどる。 さらに、この疾患は潜在的な性格を持っており、尿路感染症、蛋白尿、高血圧、子癇前症、腎不全のために妊娠中に初めて発見されることが多い。 他の理由で画像診断を受けることもあり、片方または両方の腎臓の瘢痕化または萎縮の検出、あるいは無症候性細菌尿の所見によって本疾患の診断が考慮される。 場合によっては、長期間無症状のままで、腎不全が尿毒症期に入るまで診断がつかないこともある。
高血圧は逆流性腎症の経過中によくみられ、透析を開始した患者の75％にみられます。 高血圧は逆流防止手術が成功した数年後にも起こりうる。 高血圧の重症度は逆流の程度や尿路閉塞の程度と有意な相関はない。 高血圧の臨床的発生率は10.6％～38.1％であり、逆流性腎症の後期によくみられる合併症である。妊娠高血圧症候群（妊娠悪阻）が逆流性腎症の最初の症状であることもある。 重症の妊娠悪阻患者の約4％が逆流性腎症であり、夜間頻尿、多尿、尿濃縮機能異常がみられる。逆流性腎症の10.2％～50％は腎不全に至る可能性があり、通常は35歳未満で発症する。 約半数の症例では、来院時に貧血が認められる。 片側性逆流性腎症における腎不全は、両腎における糸球体障害の併発が原因である。 また、尿崩症の既往（4％～20％）、腎結石（2.2％～18％）、顕微鏡的または肉眼的血尿を伴うこともある。
検査
1.臨床検査
(1)尿検査 尿路感染症の場合、沈渣検査で白血球尿や膿尿がみられ、尿細菌培養が陽性となる。腎障害の現れとして、尿中に白血球、赤血球尿細管パターン、腎尿細管蛋白尿、顕微鏡的血尿、尿比重や浸透圧の明らかな低下がみられ、尿中NAG酵素が上昇し、尿中β2-MGが上昇する。 濃縮機能やβ2-ミクログロブリン再吸収の低下は尿細管機能の低下を示唆し、1g/日以上の蛋白尿は巣状分節性糸球体硬化症に続発する疾患であることを示唆する。
(2)血液検査では、血中白血球増加や核の左シフト、Tamm-Hosfall抗体陽性、IgG上昇などの全身感染症状、急性腎不全ではアゾ血症や血中クレアチニン値上昇、濃縮能低下では高ナトリウム血症がみられることがある。
2.その他の補助検査
(1)腎生検 典型的な本疾患の病理学的変化は、主に皮質乳頭瘢痕の形成、腎梁の拡張と捻転であり、病変は腎臓の下極と上極に最も顕著で、片側性、両側性、腎縮小の程度は様々で、極端な萎縮を伴うこともある。 大量の逆流が続くと、尿管は拡張して湾曲しているのが確認できる。
(2)組織学的検査：逆流性腎症の腎臓の組織学的障害は慢性腎盂腎炎と明らかな違いはなく、リンパ球浸潤、間質線維化、尿細管の変性変化、萎縮尿細管のコロイド管模様、中には尿細管の嚢胞性拡張、糸球体の硝子体病変や消失、小動脈や小葉間動脈が内膜の収縮や肥厚により閉塞し、外髄帯や皮質にTamm-Horsfall蛋白を含む青白い物質が見られる症例もある。 一部の症例では外髄帯と皮質にHorsfall蛋白が認められる。 このような病変はしばしばリンパ球や形質細胞の凝集体に囲まれている。 尿路感染症では、皮質の萎縮はしばしば放射状に分布する重篤な炎症反応を伴い、それは損傷した髄質から小葉全体に及ぶことがあり、罹患した腎臓は一般に収縮し、骨盤と穎柱の拡張、皮質の菲薄化、腎表面の局所的な瘢痕化を伴う。
(3) 軽顕微鏡および電子顕微鏡検査 軽顕微鏡検査では、尿細管萎縮、間質性線維化、リンパ球浸潤、皮質および髄質外側の丸いTHPを含む染色、進行した病変では糸球体の巣状硬化が認められ、蛍光顕微鏡検査では糸球体の一部にIgM、IgG、C3の沈着が認められる。 電子顕微鏡検査では、内皮下の電子密着を見ることができる。
3.画像検査
(1) 尿路造影 この疾患の最も典型的な変化は、歪んだ霰粒腫に対応する局所的な皮質の瘢痕化である。 一般に、この患者の尿路造影は典型的で、”標準的 “な像を示す。 腎瘢痕は、正常な皮質と交互に、歪んだ杵状の肥大した霰粒腫に相当する。
(2)超音波検査では、不規則な腎形状を示し、線維性瘢痕部では反射が亢進し、代償性肥大部では反射が正常である。94％の症例で超音波検査と排泄性尿路造影が一致する。 超音波検査は腎乳頭形態の検出において静脈性腎盂造影法ほどの感度はなかったが、腎瘢痕の検出においては高感度であった。 静脈性腎盂造影の効果は低い。
(3)腎スキャン 腎スキャンは逆流性腎症の診断に追加的なツールとして使用できる。 最も一般的に使用される放射性核種は99mTcである。 3種類の99mTc標識複合体が臨床使用可能である。 (i)99mTc標識DTPA複合体は糸球体で濾過され、腎皮質には有意な滞留がないため、収集系の機能を評価したり、全糸球体濾過率や個々の糸球体濾過率を決定したりするのに特に有用である。 (ii)99mTc標識DMSAは尿中にゆっくりと排泄され、機能的な腎皮質には徐々にゆっくりと蓄積する。 DMSAスキャニングの欠損は、虚血性損傷によるその部位の低灌流または損傷部位の近位尿細管からの放射性核種の流出低下を反映する。 (iii)99mTc標識グルコシノレートは、上記2つの利点がある：その大部分は腎盂腎系に排泄されるが、一部は腎皮質に保持される。また、注射後2〜3時間の遅延した可視化は、急性腎盂腎炎や皮質瘢痕の検出に特に有利であるが、軽度の膀胱腎異常の診断には膀胱内腎盂造影法ほど有効ではない。
(4) X線排尿膀胱尿道造影（VCUG） VCUGは逆流をチェックする伝統的な方法であり、尿道や膀胱壁の異常の診断や逆流の正確な等級付けに有用である。しかし、侵襲的で痛みを伴い、尿道に細菌が混入する可能性がある。排尿膀胱尿道造影にデジタルサブトラクションを使用することで、逆流の診断の感度と精度が向上している。
(5)放射性核種膀胱造影法 放射性核種膀胱造影法はVCUGから発展した検査法で、生殖腺への被曝線量が非常に少なく、海外の多くの小児病院で代替検査法の一つとなっている。 核医学膀胱造影検査とX線排尿膀胱尿道造影検査（VCUG）を比較すると、前者は低線量、高感度、VCUGでは得られない逆流時の残尿量、逆流流量、膀胱容量などのデータパラメータが得られるなどの利点があり、逆流のスクリーニングや手術成績の判定に最も有効な検査法と考えられている。 核医学的膀胱造影の欠点としては、尿道の状態を評価できないこと、国際的なグレード基準に従ってグレード付けできないこと、小さな憩室のような軽微な膀胱壁の異常を示すことができないことなどが挙げられる。 核医学的膀胱造影の適応は以下の通りである：①内科的治療中または手術後の逆流患者のフォローアップ検査。 逆流症児の無症候性兄弟姉妹のスクリーニング。 膀胱尿管逆流を起こしやすい小児（脊髄膨隆やその他の機能性膀胱疾患など）の全身検査。 (尿路結石のある女児の初回スクリーニング。
(6) コンピュータ断層撮影（CT）は腎皮質瘢痕の検出にはより正確であるが、より高価である。
診断
1.高用量静脈内腎盂造影とX線断層撮影による変化
(1) 腎臓の杵状変形と隣接する皮質瘢痕。
(2)腎皮質の菲薄化（多くの場合、腎の両極で片側または両側に起こる）、腎容積の減少または形態的不釣り合い（両腎の長さの差1.5cm）。
(3) 器質的閉塞を伴わない腎盂および腎膀胱尿管の拡張。
2.膀胱尿管逆流は程度の差はあるが、成人症例の約半数では認められない。
3.二次性膀胱尿管逆流を除外する。
治療
1.尿路感染の予防
定期的に膀胱を空にすること、最も重要なことは2回排尿すること（2回目は5分以内）。長期低用量静菌療法が最も一般的な治療法であり、毎晩就寝時に排尿後、スルファメトキサゾール/メトロニダゾール（コトリモキサゾール）を半錠ずつ6ヵ月間服用し、その後経過観察のため服用を中止し、尿路感染症が再発したら治療を再開する、1～2年の治療経過、スルホンアミドにアレルギーのある人にはメチカルバモール（メチカルバジド）の単独使用も可能である。 オフロキサシン（フルオシノニド）などのキノロン系抗菌薬も使用できる。
2.脱水の予防
十分な水分摂取が必要である。 この患者は濃厚な尿を排泄できないため、臨床的には脱水を起こしやすい。また、水分を多めに摂取することで、腎髄質の高張状態を低下させることができ、感染の抑制につながる。
予後
逆流性腎症の予後は、蛋白尿、巣状分節性糸球体硬化症、進行性腎機能低下と有意な関係があることが研究で示されている。 蛋白尿の程度は糸球体傷害の有無や程度と非常に大きな相関がある。 進行性糸球体硬化症は逆流性腎症における慢性腎不全発症の最も重要な決定因子である。
予防
逆流性腎症はさまざまな病因によって引き起こされる疾患であるため、予防は原疾患の予防と治療から始めなければならない。逆流を引き起こしやすい疾患については、注意深く検査し、明確に診断し、積極的に対症療法を行うことで、逆流性腎症の発生と進行性の悪化を防ぐことができる。