多発性骨髄腫は発症率の高い血液腫瘍であるが.多くの友人や医療従事者はこの病気についてよく知らない。筆者は.当院腫瘍科の長年の多発性骨髄腫の診断・治療経験をまとめ.その臨床症状をここに紹介することで.皆様の理解を深め.誤診を減らし.回り道をしないように願っている。
骨髄腫細胞の各組織への浸潤
(1)骨への浸潤 最も頻繁に浸潤する骨は.頭蓋骨.肋骨.胸骨.椎骨.四肢の長骨の近位端です。腫瘍細胞は骨髄腔内で無限に増殖するため.びまん性骨粗鬆症や限定的な骨破壊を引き起こします。初期症状として最も多いのは骨痛で.腰部に多く.次いで胸骨.肋骨.四肢の骨に起こります。痛みは.はじめは間欠的.あるいは放浪的で.次第に悪化し持続的になります。局所的な圧迫感.隆起感.変動感を認めます。病的骨折を伴うこともあり.体重のかかる部位でないことが多く.複数の骨折が同時に発生することも少なくありません。X線検査では.典型的な多発性溶骨性病変.びまん性骨粗鬆症.病的骨折などを見つけることが問題であり.診断に役立つことがあります。
2.骨髄に浸潤する。腫瘍細胞は骨髄内で大きく増殖し.骨髄像に低増殖性.活動性.著明な変化をもたらす。特徴的なのは.骨髄腫細胞が全細胞数の10～90％を占めることである。細胞の大きさは直径15～30μmで.卵形または円形.豊富な細胞質.暗青色または明青色.空胞を持つことがあり.目立たない傍核ヒアルロン酸領域を持つことがあります。核は円形または楕円形で.細胞の片側にあり.クロマチンは粗い網目状で.1個から2個の核小体を含み.大きくはっきりしています。1個の細胞に2〜3個の核が見られることもあり.成熟した赤血球はしばしば金糸状に配列しています。末梢血像では.進行性の正常細胞性貧血.正常色素性貧血を認めます。塗抹標本では.赤血球がお金の糸状に並んでいます。白血球数.血小板数は正常または低値で.完全な細胞減少の症状が進行することもある。
(iii)他臓器への浸潤 骨髄腫自身による脊椎の骨折や脊髄神経根の圧迫.あるいは脳や脊髄への浸潤により.神経痛や異常感覚.あるいは麻痺が生じることがあります。全身に腫瘍細胞が浸潤すると.肝臓.脾臓.リンパ節.さらに肝臓肥大を起こすことがあります。その他の臓器にも浸潤し.対応する臨床群発現を引き起こすことがあります。骨破壊と骨吸収により.大量のカルシウムが血液中に入り.M蛋白とカルシウムの結合により結合カルシウムが増加し.高カルシウム血症となることがあります。
M蛋白に関連する臨床症状
以下のように様々な症状があります。
(1)尿蛋白.骨髄腫患者の約40-70％は尿中にBence-Jones蛋白と呼ばれる軽鎖のIgを認めます。これは腫瘍細胞が合成するIg分子は重鎖より軽鎖が多く.軽鎖は小さいので糸球体ろ過により尿中に出現するためです。
(2)血沈が急速に上昇し.最初の1時間で100mm以上となる。
(3)出血傾向.血小板減少.M蛋白による血流遅延.血管壁障害.血小板・凝固因子機能障害.患者はしばしば出血傾向を呈し.治療では粘膜滲出血として現れ.重篤な結果を招くことがある。
腎不全.尿細管における軽鎖の沈着.高カルシウム血症.高尿酸血症により.尿細管の再吸収機能が低下し.腎臓への腫瘍細胞の浸潤などが起こり.国内の慢性腎不全は.この病気の大きな特徴となっています。
感染症にかかりやすく.正常なIg量の減少により.しばしば免疫機能不全に陥る。
高粘度症候群.血液の粘度を向上させるためにモノクローナルIgの数が多く.微小循環障害を引き起こし.網膜.脳.腎臓などの臓器は特に損傷を受けやすく.めまい.手足のしびれなどの症状が起こります。この症候群は.IgM型骨髄腫やマクログロブリン血症に多くみられます。
(7）レイノー現象.一部の患者さんのモノクローナルIgは寒冷沈殿グロブリンであり.寒冷グロブリン凝集沈殿時に.微小循環障害を起こし.手足のチアノーゼ.冷感.しびれや痛みなどが現れ.熱くなると症状が緩和される。
8 アミロイドーシス.神経機能の異常と他の臨床症状。
1.骨の痛み
骨の痛みは.この病気の主な症状の一つです。痛みの程度はさまざまで.初期には軽くて一時的な痛みが多いのですが.病気が進行すると持続的で激しい痛みに襲われることがあります。痛みが激しい場合や急に痛みが強くなる場合は.しばしば病的骨折の発生が示唆されます。64,0%の患者さんが骨の痛みを主訴としており.骨の痛みの部位は腰仙部（28,0%）が最も多く.次いで胸部肋骨（27,0%）.四肢の長骨は少なく（9,0%）.肩や四肢関節痛の患者さんも少数おられます。大半の患者さん（90-93%）は.病気の経過を通じて程度の差こそあれ骨痛の症状がありますが.少数の患者さんでは骨痛のない状態が続きます。また.骨痛や病的骨折に加えて.骨髄から外側に腫瘍細胞が浸潤し.骨皮質.骨膜および隣接組織に侵入して腫瘤を形成し.骨格腫瘤が出現することもあります。
2.貧血と出血傾向
貧血は.本疾患のもう一つの一般的な臨床症状である。当院での125例の解析によると.大部分（90％）の患者さんは.病気の経過中に程度の差はあれ貧血を呈し.中には貧血を主訴とする患者さんも見られます（10.4％）。貧血の主な原因は.骨髄に悪性腫瘍細胞が増殖・浸潤し.造血組織が混雑して造血機能に影響を及ぼすことです。また.腎不全や感染症の再発なども貧血を引き起こしたり.悪化させたりする要因になります。
また.この病気では出血傾向も珍しくはありません。北京ユニオン医科大学病院では125例中8例が出血を初発症状とし.経過中に10％～25％の症例で出血傾向が見られるとされています。出血の程度は一般に重篤ではなく.多くは粘膜の滲出や皮膚の紫斑として現れ.好発部位は鼻腔.歯肉.皮膚で.末期には内臓出血や頭蓋内出血を起こすこともあります。出血の原因は.血小板減少症と凝固障害です。血小板減少は骨髄造血機能の抑制によるもので.凝固障害は血小板や凝固因子（フィブリノゲン.プロトロンビン.第V.VII.VIII因子など）の表面をモノクローナル免疫グロブリンが大量に覆い.その機能に影響を与え凝固障害を起こすものである。また.免疫グロブリンの異常な増加は.血液の粘性を高め.血流を遅くし.毛細血管を傷つけ.出血を引き起こしたり.悪化させたりすることもあります。
3.感染症の再発
この病気の患者さんは.感染症にかかりやすく.特に肺炎球菌による肺炎.次いで尿路感染症.敗血症などが起こりやすくなります。帯状疱疹や末梢性水痘などのウイルス感染症もよくみられます。北京ユニオン医科大学病院での125例のうち.18例（14.4％）は発熱と感染症を主訴に受診し.そのほとんどが肺感染症であった。一部の患者は肺炎を再発したため入院し.更なる検査により肺炎を合併した MM と診断されました。進行した MM 患者では.感染症が重要な死因となります。この疾患は.正常なポリクローナルB細胞-プラズマ細胞の増殖.分化.成熟が阻害され.正常なポリクローナル免疫グロブリンの産生が減少し.異常なモノクローナル免疫グロブリンは免疫活性を欠き.身体の免疫力が低下して病原細菌の侵入を招くため.感染に弱くなるのです。また.T細胞やB細胞の数や働きに異常があるほか.化学療法薬や副腎皮質刺激ホルモンの適用により.感染の可能性も高くなります。
4.腎臓病変
腎臓の病変は.この病気のより一般的で特徴的な臨床症状です。異常なモノクローナル免疫グロブリンの過剰産生と.重鎖と軽鎖の合成のアンバランスにより.軽鎖が過剰に産生され.相対分子量わずか23000の軽鎖が糸球体から濾過されて尿細管で再吸収されることがあります。さらに.高カルシウム血症.高尿酸血症.高粘度症候群.アミロイドーシス.腫瘍細胞の浸潤などにより.腎障害を起こすことがあります。患者さんには.蛋白尿.Bence-Jones蛋白尿.顕微鏡的血尿が見られ.「腎炎」と誤診されることがあります。やがて.腎不全が発症します。腎不全はMMにおける主要な死因の一つです。ほとんどの場合.腎不全は慢性の進行性ですが.少数の症例では.主に高カルシウム血症と脱水症により急性腎不全を起こすことがありますが.適切に治療すれば元に戻ります。
5. 高カルシウム血症
骨破壊により血中カルシウムが血中に流出すること.腎尿細管からのカルシウム分泌が低下すること.モノクローナル免疫グロブリンがカルシウムに結合することなどで血中カルシウムが上昇する。高カルシウム血症の発生率は報告によって異なり.欧米のMM患者における高カルシウム血症の発生率は診断時に10％～30％.病勢が進行すると30～60％にもなります。中国におけるMM患者の高カルシウム血症発生率は約16％で.欧米諸国よりも低くなっています。高カルシウム血症は頭痛.嘔吐.多尿.便秘を引き起こし.重症の場合は心不整脈.昏睡.そして死に至ることもあります。腎臓にカルシウムが沈着すると腎障害を起こし.重症の場合は急性腎不全を起こし.生命を脅かすため.緊急の治療が必要です。
6.高粘性症候群
血液中のモノクローナル免疫グロブリンの異常な増加は.一つは赤血球を包み込み.赤血球表面の負電荷間の反発力を低下させ.赤血球の凝集を招き.もう一つは血液粘度.特に血清粘度を上昇させ.血流が円滑でないため.微細循環障害を起こし.一連の臨床症状として高粘度症候群と呼ばれます。一般的な症状としては.めまい.頭痛.目のかすみ.視覚障害.手足のしびれ.腎不全などがあり.脳血液循環に重大な影響を与えると意識障害.発作様てんかん.さらには昏睡状態に至ることもあります。眼底検査では.網膜静脈が「ソーセージ」に似た袋状に拡張し.血液の漏出や出血を伴うことが確認されます。免疫グロブリンが血小板や凝固因子を包み込み.その機能に影響を与えるため.血流の低下と相まって毛細血管壁を傷つけ.出血傾向.特に粘膜出血（鼻腔.口腔.消化管粘膜）がよくみられます。高齢者では.血液粘度の上昇.貧血.血液量の増加により.うっ血性心不全になることがあります。また.レイノー現象が起こることもあります。
高粘度症候群の発生には.血中免疫グロブリン濃度と免疫グロブリンの種類の両方が関係しています。血液粘度（血漿または血清粘度）が正常の3倍を超え.血中モノクローナル免疫グロブリン濃度が30g/Lを超えると.高粘度症候群が起こりやすくなります。各種免疫グロブリンのうち.IgMは相対分子量が大きく.形状が非対称で凝集しやすいため.最も高粘度症候群を起こしやすいとされています。次に.IgA.IgG3は多量体を形成しやすいので.これらも高粘度症候群を引き起こしやすくなります。
7.高尿酸血症
327μmol/L を超える血中尿酸の上昇は.MM で一般的です。北京ユニオン医科大学病院における MM 患者 91 例中.61 例（67%）に高尿酸血症が認められま した。血中尿酸の上昇は.腫瘍細胞の分解による尿酸の産生増加と腎臓による尿酸排泄の減少の結果で す。血中尿酸の上昇が明らかな臨床症状を引き起こすことはほとんどありませんが.腎臓の障害を引き起こす可能性があるため.予防と治療が必要です。
8.神経系障害
腫瘍細胞の浸潤.腫瘍塊の圧迫.高カルシウム血症.高粘度症候群.アミロイドーシス.病的骨折による機械的圧迫などが.神経病変や症状の原因となることがあります。神経症状は多様で.中枢神経症状だけでなく.末梢神経障害や神経根症候群として現れることがあります。胸椎と腰椎の圧迫性病変骨折は.半身不随を引き起こすことがあります。北京ユニオン医科大学病院での125例のうち.12例に神経病変があり.末梢神経障害3例.神経根障害3例.頭蓋内障害2例.脊髄圧迫による対麻痺4例であった。
9. アミロイドーシス
アミロイドーシスは.免疫グロブリンの軽鎖や多糖体複合体が組織や臓器に沈着する疾患です。舌.耳下腺.皮膚.心筋.消化管.末梢神経.肝臓.脾臓.腎臓.副腎.肺など.関与する組織や臓器は広範囲に及ぶことが多い。舌肥大.耳下腺肥大.皮膚腫瘤や苔癬.心肥大.下痢や便秘.末梢神経障害.肝臓や脾臓の肥大.腎不全などを引き起こすことがあります。アミロイドーシスの診断は.形態学.コンゴレッド染色.免疫蛍光検査などの組織生検病理学に依存する。MM におけるアミロイドーシスの発生率は.欧米では 10～15％.中国では 1.6～5.6％であると報告されています。正中神経のアミロイドーシス損傷による手根管症候群は.欧米諸国ではよく見られますが.中国では報告されていません。
10. 肝脾腫とその他
肝脾腫は.腫瘍細胞の浸潤とアミロイドーシスによって起こります。肝腫大は半数以上に.脾腫大は約20％に認められ.通常.肝臓と脾臓の腫大は軽度である。リンパ節は通常.腫大しません。少数の患者さんでは.関節痛や.骨や関節のアミロイド変性の徴候である関節の腫れやリウマチ結節が見られることもあります。皮膚病変（そう痒症.紅斑.壊疽性膿皮症.多毛症など）は.ごく少数の患者さんにしか認められません。免疫グロブリンがリポ蛋白に結合した結果であると考えられる黄色腫症が見られる患者もいる。