I. 概要
乳がんは.米国では依然として女性に最も多い悪性腫瘍で.2014年には全米で合計235,030人の女性が浸潤性乳がんと診断され.40430人が乳がんで死亡しています。 また.2013年には64,640人の女性がin situがん（乳管がん.小葉がん）と診断された。 乳がんの罹患率は過去10年間で着実に増加していますが.死亡率は早期診断と治療効果の向上により低下しています。
アップデートのハイライト
進行乳癌の管理に関する現行のガイドラインには.以下のような更新はほとんどありません。
1.転移性乳癌の場合.転移巣を再度生検し.ER/PRとHER2の状態を把握する。 生検サンプルが安全に採取できない場合は.原発巣のER/PRおよびHER2検査の結果に従って治療する必要があります。
2.ゾレドロン酸の最適な投与方法は1ヶ月に1回.12ヶ月以降は3ヶ月に1回に減らすことです。
3.限られた試験で.ERおよびHER2陽性でアロマターゼ阻害剤を使用している閉経後患者にトラスツズマブまたはラパチニブを追加投与することにより無増悪生存期間（PFS）の延長効果が示されていますが.全生存期間（OS）の延長を証明するものはありません。
4.既に化学療法およびトラスツズマブによる治療を受けている転移性乳癌患者には.トラスツズマブとパツキシマブを併用し.細胞障害性薬剤（例：ビンクリスチン.パクリタキセル）を併用するレジメンを検討してもよいでしょう。
III.病気の検査と評価
1.乳がんの再発・転移が疑われる患者さんには.胸部CT.腹部±骨盤のCTまたはMRIを推奨しています。
2.中枢神経症状がある場合は.脳のMRIをお勧めします。
3.PET/CTでPET部分とCT部分の両方で骨転移を明確に示す場合.骨スキャンやフッ化ナトリウムPET/CTは不要となることがある。
4.フッ化ナトリウム PET/CT を再発乳癌転移のスクリーニング検査として使用することは.他の検査で現病変を明確に評価できない場合を除き.推奨しない。
5.初発の再発や転移が疑われる場合は.追加で組織生検が必要です。
6.遺伝性乳がんのリスクが高い患者さんには.遺伝カウンセリングを実施する必要があります。
7.原発巣のER/PR.HER2検査は誤った結果をもたらす可能性があるため.特に当初不明であった場合や当初陰性.過剰発現でなかった場合には.転移巣のER/PR.HER2状態の再検査を行うことが推奨される。
IV.局所・領域再発の治療法
1.局所再発乳癌の患者さんは.可能であれば外科的再切除を受けるべきです。 初期に放射線治療を行わない場合.術後に胸壁.鎖骨上リンパ節.鎖骨下リンパ節に照射する。 必要であれば.まず全身療法を行い.最良の寛解率を得てから外科的切除を行います。
2.原発局所病変切除術を受けた患者の局所再発に対しては.乳房全摘術＋腋窩リンパ節郭清を行う。
3.局所再発の患者には.すべて胸壁.鎖骨上リンパ節.鎖骨下リンパ節および対応する所属リンパ節への放射線療法を行うこと。
4.局所治療後.全身治療を継続すること。
V. 骨転移の治療
骨転移は.乳がんの遠隔転移の中で最も多く.その発生率は49％～60％です。 骨転移自体は一般的に生命を脅かすものではありませんが.引き起こされる骨に関する事象は強い痛みを伴い.患者さんのQOLに深刻な影響を及ぼします。 そのため.骨転移の治療は非常に重要である。
1.乳癌の骨転移で.予想生存期間が3ヶ月以上.クレアチニン＜3.0mg/dlの患者には.デノスマブ.ゾレドロン酸またはパミドロン酸二ナトリウムを従来の化学療法と骨破壊に対する内分泌療法のレジメンに追加すべきである（クラスI推奨）。
溶骨性骨転移に対しては.パミドロネートよりもゾレドロン酸の方が望ましいとされています。
3.ビスフォスフォネート製剤およびデノスマブの使用は.顎骨壊死を引き起こす可能性があることが研究で示されており（発症率は約5,48％）.基礎的な口腔衛生状態が悪いことや薬剤投与中の歯科手術が危険因子として知られています。 したがって.これらの薬剤の静脈内投与を受ける前に歯科検診および予防処置を受け.治療中の歯科処置は可能な限り避けることが推奨される。
4.ビスフォスフォネートやデノスマブの使用による全生存期間への影響を示した研究はありません。
5.ビスフォスフォネート系薬剤服用中は.カルシウムを1日1200～1500mg.ビタミンDを3400～800IU補給すること。
6.現在の研究データでは.ビスフォスフォネートの治療期間は2年である。
VI. 内分泌療法
ER および PR 陽性の進行乳癌患者には内分泌療法が適しており.主に非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール.レトロゾール）.ステロイド性アロマターゼ阻害剤（エキセメ スタン）.選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM：タモキシフェン.トレミフェン）.選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD： フルベストラント）が使用されるが.ほとんどの患者はタモキシフェンを投与されることになる。 タモキシフェンによる治療を受けた閉経前進行性乳がん患者の多くには.内分泌療法による卵巣デバルキングや切除も適切な選択肢となります。
1.過去1年以内に内分泌療法を受けたことのあるERおよびPR陽性の閉経前患者には.卵巣デバルキングまたは切除を推奨し.閉経後の内分泌療法に準じた治療を行う。1年以内に内分泌療法を受けていない閉経前患者は.SERM（tamoxifen.tormifene）による治療も可能である。
1年以内に内分泌療法を受けた閉経後患者で.ERおよび/またはPR陽性の場合は.疾患が進行するまで元のレジメンを継続してもよい。1年以内に内分泌療法を受けていない閉経後患者は.アロマターゼ阻害剤（AI：アナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタン）.SERM（タモキシフェン.トレミフェン）またはSERD（フルベストラント）による治療が推奨される。
3.ER/PR検査で偽陰性の可能性があるため，ホルモン受容体陰性であっても非内臓転移や無症状の内臓転移を有する転移性乳癌患者，特にホルモン受容体陽性の可能性を示唆する臨床的特徴（無病生存期間が長い，再発巣が限定的，病変の進行が遅い，高齢など）において内分泌療法を検討することがあります。
4.第Ⅲ相臨床試験において.フルベストラント500mg投与と250mg投与の比較で無増悪生存期間（PFS）の延長が認められ（HR0.8）.最終解析では全生存期間（OS）中央値が4,1ヶ月延長（26.4：22.3）.死亡リスクが19%減少（HR0.81）しました。
5.抗エストロゲン薬による治療歴があり.その治療歴が1年以内の閉経後再発乳癌患者には.第一選択治療としてAIを使用することを支持するエビデンスがあります。
乳がんにおける内分泌療法への抵抗性のメカニズムのひとつに.mTOR（mammalian target of rapamycin）シグナル伝達経路の活性化があります。 intention-to-treat解析では.内分泌薬剤耐性患者に対する治療において.タモキシフェンとエベロリムスの併用療法がタモキシフェン単独療法よりも優れていることが示された（PFS 8.5m：4.5m）。 しかし.もう一つのBOLERO-2試験では.レトロゾールとエベロリムスの併用とレトロゾール単体の結果に差はなかった。 2つの試験で結果が一致しない理由は不明ですが.内分泌療法の前治療の程度や患者さんが受けた薬剤の種類に関連している可能性があります。
BOLERO-2試験では.非ステロイド系アロマターゼ阻害剤による治療後に再発または進行した閉経後ホルモン受容体陽性乳がん患者において.エキセメスタンとエベロリムスの併用によりPFSが有意に延長したことが示され.パネルはBOLERO-2試験参加基準を満たす患者に対して上記のレジメンによる治療を強く推奨しています。
VII.化学療法と標的治療
本ガイドラインでは.ホルモン受容体陰性で.転移が骨や軟部組織に限局しておらず.重大な症状がある進行乳がん患者.またはホルモン受容体陽性で内分泌療法が無効な患者に対して.化学療法を実施することを推奨しています。
1.単剤療法では.アントラサイクリン系薬剤とパクリタキセルを含む化学療法を少なくとも2回以上受けたことのある転移性乳がん患者を適応症とし.eribulinは.単剤療法では.アントラサイクリン系薬剤とパクリタキセルを含む化学療法を少なくとも2回以上受けたことのある転移性乳がん患者を適応症とします。 エリブリンは.残りの単剤レジメンと比較して.OSおよびPFSでより大きなアドバンテージを有しています。
2.HER2陽性進行乳がん患者に対する第一選択薬は.ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（クラスI推奨）またはペルツズマブ＋トラスツズマブ＋パクリタキセルです。
3.トラスツズマブによる治療歴のある進行性疾患の患者さんには.T-DM1による治療が推奨されます。
VIII.概要
進行性乳がんの治療には多くの選択肢があり.その根拠となる臨床使用例が多いにもかかわらず.最小限の毒性で最大の効果を達成する単一の選択肢はまだ存在しないため.患者は現在の治療レベルを受け入れるだけで満足してはならない。 最も適切な治療法を模索するのは.患者さんと臨床医の双方の責任です。