文献レビュー
分化型甲状腺癌の治療に関する臨床研究
Yang Jiwen 吉林大学中日友好病院核医学科 趙肇氏によるレビュー
甲状腺がんの診断と治療は.この10年で大きく変わりました。 これは主に.この腫瘍群に対する深い理解と.新しい診断・治療法の出現によるものです。 甲状腺がんの診断と治療が完了するには.多職種の協力が必要です。 多職種のコンセンサスがなければ.診断と治療に違いが生じ.患者の長期予後に極めて不利になります。 分化爪癌の治療には131Iが重要で.DTCに対する131Iは再発率および転移率を低下させることができます。 分化型甲状腺癌における131Iの役割を理解するために.分化型甲状腺癌の治療における131Iの治療面と副作用面について概説する。
キーワード：甲状腺がん.放射線治療.ヨウ素放射性同位元素
甲状腺がんは内分泌系の代表的な悪性腫瘍で.全悪性腫瘍の0.5～1.5％を占める。 甲状腺がんの有病率は地域差があり.ほとんどの国で10万人あたり年間1～4人の発生率である。 米国における甲状腺がんの年間発生率は10万人あたり4.5人（男性2.5人.女性6.4人）.65歳以上では10万人あたり9.4人で.30～39歳の女性.70～79歳の男性に発生のピークがあります [1]（Phil.No. 発症年齢の中央値は.男性55歳.女性49歳で.女性の方が男性より有意に早かった。 甲状腺がんの発生率は21年前から年々増加しており.男性よりも女性の方が高い増加率となっています[2]。 最も発症率が高いのは分化型甲状腺がん（DTC）で89％です。 甲状腺がんは.腫瘍細胞の由来によって2種類に分けられます。 甲状腺がんは.甲状腺乳頭がん.甲状腺濾胞がん.未分化がんが一般的で.甲状腺乳頭がん.甲状腺濾胞がんは分化型甲状腺がんとも呼ばれる。 今回は.分化型甲状腺がん（DTC）に焦点を当てます。
I. 病因
甲状腺がんの発生には.さまざまな要因が関与していると考えられています。 現在.甲状腺がん発症の危険因子として考えられているのは.小児期の頸部外部照射のみである。 ヨウ素と甲状腺がんの関係については.現在も議論が続いています。 多くの学者は.ヨウ素の摂取量が増えても甲状腺がん全体の発生率は上がらないが.甲状腺がんの組織型が変化する.つまり甲状腺乳頭がんの発生率が上がり.濾胞がんの発生率が下がると考えている。また.TSHの異常上昇や甲状腺組織に対するさまざまな自己抗体の生産が.甲状腺がんの発生につながることがある。 甲状腺がんは.特定の染色体転座.キメラ.融合遺伝子が原因となる唯一の上皮性悪性腫瘍であり.RET遺伝子とPPARγ遺伝子の再配列やハイブリッド化によって生じる融合タンパク質が.甲状腺がんの発生に重要な役割を果たすことが示唆されている[3]。 また.甲状腺がんはPAX8-PPARγ融合遺伝子の形成やBRAF.P53.ras遺伝子の変異が原因であることを示唆する知見もある[4]。 [4]. また.組織学的特徴の異なる11の分化型甲状腺癌にTSH-R体細胞変異が見つかったという文献も報告されている[5]。 これらの腫瘍は濾胞癌.乳頭癌.孤立性甲状腺癌に分類され.多くの場合.腫瘍は高機能性甲状腺腫や中毒性多結節甲状腺の臨床表現型を模倣し.甲状腺切除や通常の組織検査後にしか確定診断ができない。 活性型TSH-R変異は甲状腺の成長を過剰に刺激するが.この変換の分子メカニズムは不明であり.さらなる調査が待たれるところである。
DTCの病理学的特徴
1.甲状腺乳頭部がん
腫瘍は多くの枝を持つ乳頭を形成し.軸は線維組織と血管.外層は腫瘍上皮細胞で覆われ.細胞は通常単層でその間に多層がある.癌細胞はほとんどが四角形で.細胞質は均一.核は大きく.核クロマチンは小さいので染色は非常に薄く.ヘアリーグラス様核と呼ばれる.間質は石灰化や砂粒がある場合があります。
2.濾胞性甲状腺がん
(1) 高分化型：濾胞性.グリア性.診断は主にフィルム浸潤に依存する。
(2) 中等度分化型：濾胞の大きさやグリアの含有量に大きな差があり.細胞間の変化の程度が異なり.通常はグリア質が少ない。
(3) 低分化：がん細胞は固い梁や索.固いシートに配列し.毛包形成はほとんどなく.グリオーシスもない。
DTCの臨床症状
分化型甲状腺癌の患者さんの多くは.臨床症状を伴わない頸部のしこりを認めます。 兆候としては.頸部結節.頸部肥厚.時には嗄声があります。 頸部の身体検査と超音波検査.甲状腺核画像検査で悪性組織の疑いが示唆された後.さらに病理検査と細胞診吸引が行われ診断が確定されます。 質問には.小児期に放射線に被曝した家族歴があるかどうかも含める必要がある。 一般住民を対象とした調査では.単発結節は5～12％.多発結節は3％の確率で悪性であることが判明している[6]。 甲状腺がんの診断における放射性核種99mTcと99mTc-MIBIの画像診断の感度.特異度.精度は.それぞれ90.6 %.95.3 %.94.0 %であり[7].併用した場合.甲状腺がんの診断に有効である。 悪性度の低い腫瘍とされ.ほとんどの患者さんが完治または長年生存しており.予後も良好です。 しかし.中には何年も経ってから再発する患者さんもいます。 甲状腺がんの悪性度は.他のヒトの腫瘍よりも複雑である。 甲状腺がんの種類によって臨床症状や予後は大きく異なり.治療法.患者さんの性別.年齢.治療の適時性などに影響されます。
DTCの治療法
1.DTCの外科的治療
患者さんの甲状腺針細胞診の結果や甲状腺がんの転移状況に応じて.甲状腺片側限定葉切除術.甲状腺亜全摘術（肉眼で見える甲状腺組織をすべて切除し.反回喉頭神経を輪状甲状筋に残す）.甲状腺全摘術（肉眼で見える甲状腺組織をすべて切除）.頸部のリンパ節郭清［8］が用いられます。
2.DTCの術後治療について
分化型甲状腺癌の術後治療には.放射性131I療法とサイロキシン補充療法があります。 海外の文献では.術後131療法にサイロキシン補充療法を加えることにより.再発率を下げ.生存率を高めることができると報告されています[9]。 特定の治療法の選択は.年齢.ステージ.転移部位などの違いにより.個別に最適な治療方針を選択すべきとされています。 サイロキシン補充療法は.術後に甲状腺組織や転移が残存せず.再発の可能性が極めて低い患者さんに対して行われます。 原発腫瘍が1cm未満で.末梢浸潤.リンパ節転移がなく.甲状腺外に増殖していない.ほぼ全摘後の患者には.131I 1.11-3.7G-Bq が投与される。 再発した人.転移した人には増量する。 局所リンパ節転移病変には.131I 3.7-4.44GBq を経口投与し.サイロキシンの補充または抑制を行うべきである。 転移性肺病変に対しては.131Iの経口投与量を増やし.131I 5.5-7.4GBqをサイロキシン補充療法または抑制療法で投与する必要がある。 骨転移に対しては.131I 7.4-9.25 GBqを経口投与し.サイロキシン補充療法または抑制療法を行うこと。 TSH 受容体を欠き.TSH の調節に鈍感な人には.サイロキシン補充療法を行う必要がある。 治療期間終了後.hTg.TgAb.131I-WBS.99mTc-MIBI画像.頸部超音波をルーチンにチェックする。 上記の検査で再発や転移が示唆された場合.実際の状況に応じて.再度.放射性ヨウ素剤の内服などの治療を行う必要があります。
ある多施設共同臨床研究によると.放射性ヨウ素治療も選択的であるべきで.再発リスクが高く. AJCCステージIIIおよびIVの患者に大きな利益をもたらすであろうということがわかった[10]。 AJCCステージIおよびIIの低再発グループの患者が最も恩恵を受けるであろう[11]。
現在では.生物学的に侵攻したDTC患者に対して「手術＋131I療法＋甲状腺ホルモン抑制」の組み合わせで.満足のいく結果が得られると考える学者が大半を占めています。 現在.爪のがんに対する放射性ヨウ素治療の重要性を認識する医師が増え.放射性ヨウ素による残存甲状腺組織の除去が臨床の場で一般的になってきています。
放射性ヨウ素治療（ネイルクリアリング）とは.手術後に肉眼で見える残存甲状腺組織の破壊と.甲状腺組織に残った微細な病変の除去を行うものです。 放射性ヨウ素焼灼療法のメカニズムは.放射性ヨウ素を甲状腺濾胞から選択的に取り込み.取り込んだヨウ素がβ崩壊により高エネルギー電子を放出し.電離放射線という生物効果をもたらし.病巣を効果的に破壊して治療を実現するものである。
核医学療法の適応：①遠隔転移.②腫瘍の不完全切除.③腫瘍の完全切除だが以下の場合は.年齢が45歳以上.びまん性結節を伴う高円柱性乳頭癌.広範囲に浸潤した濾胞癌.外包を超えた腫瘍またはリンパ節転移.④術後3ヶ月以上Tgの上昇が持続すること。 一方.腫瘍が1.5cm未満の低リスク患者と甲状腺の残存率が高い患者は.核治療に適さない[12]。
残存甲状腺除去の理論的な利点は.1.体内の微細な病変を除去し.再発率を低下させ.死亡率を低下させる。 手術単独で治療した分化型甲状腺がんの再発率は32％ですが.手術＋残存甲状腺のヨード除去＋サイロキシン治療の再発率は2.7％で.乳頭がんの死亡率は11.7％から3.1％に減少しているそうです。 濾胞癌の死亡率は 12.5% から 2.7% に減少した[56]。 2. Tg（サイログロブリン）は経過観察指標としてより高感度であった。3.術後核種検査が有効である。4.治療線量検査が有効で.診断線量では検出できない病変を検出できる。13.5.hTgや131I-WBSによる再発・転移病変の早期発見や経過観察が容易になる。6.放射性ヨードもγ線を放出し.γカメラによる放射能分布の検出でヨードの取り込みが体外で把握できる(14)］。
残留甲状腺組織を除去するための131Iによる治療は.高いTSHレベルを必要とし.多くの論文[15.16]は.30 mu/L以上のTSHが残留甲状腺による放射性ヨードの取り込みに寄与していることを示唆している。 単発の外因性TSH刺激実験から.甲状腺細胞の最大刺激は50-80mu/LのTSHレベルで達成されることが示唆される。 LT43週間のチロキシン錠剤の中止により.90％の患者でTSH30mu/L以上を達成することができる。 したがって.放射性ヨウ素治療を受けている患者には.LT43-4週間の投与中止が必要である。 低甲状腺に耐えられない患者には.2-3週間T3内服に切り替え.その後T32週間治療を中止し.その後TSHを測定して放射性ヨウ素治療が可能かどうかを判断します。
放射性ヨウ素が甲状腺濾胞に入りやすくするために.通常.患者さんは少なくとも2週間は低ヨウ素食をするように指示されます。
患者さんは.甲状腺機能低下症の症状を予防し.TSHによる甲状腺がんの刺激を最小限に抑えるために.甲状腺ホルモン療法を受けます。 TSHが高いと甲状腺がんが再発しやすい。 甲状腺癌の内分泌治療では.TSHを低く抑える必要があります。 再発リスクの低い人はTSHを0.1〜0.5mU/Lに保つ必要があるが.再発リスクの高い人は0.1未満に抑える必要がある[17]。 TSHを0.1mU/L以下に抑制することで予後が改善されると推奨する学者もいるが.骨量減少の加速や不整脈や心不全を引き起こす可能性がある[18]。
甲状腺乳頭部微小癌の手術後の131I治療の必要性については.まだ議論がある。 甲状腺乳頭部微小癌（PTMC）については.腫瘍の再発率を下げることも生存率を上げることもできないので.131Iをルーチンに適用すべきでないと考える学者がほとんどである。 Dietlein氏[ 19 ]や他の学者たちは.甲状腺乳頭微小癌に対する術後131Iの経口投与は.手術の範囲を狭め.手術のリスクを低減できると考えている。Dietlein氏は.甲状腺乳頭微小癌の複数の原発巣を持つ患者22人を.両側甲状腺亜全摘術と術後131Iで治療したが.平均65ヶ月のフォローアップで誰も甲状腺病巣で死亡していない。 したがって.顕微鏡的がん患者に対する術後131I治療は.手術の外傷や合併症を減らすことができると考えられています。 甲状腺乳頭癌の手術後.リンパ節郭清を行わず甲状腺をほぼ完全に摘出し.再発しやすい多中心性微小癌の患者には.残存甲状腺に対する放射性核種釘打ちが選択肢となる。
結論として.甲状腺がんは予後良好であり.その病型や状態に応じて適切な手術方法と術後治療を選択することが治療のポイントになります。 甲状腺疾患の診断と管理は集学的に行われることが多く.手術前の良性・悪性の識別.そのリスクレベルの判定.手術後の放射性ヨード治療の適切な使用など.臨床医が取り組むべき課題が多くあります。
V. 131I取り込みの悪い甲状腺癌をどう治療するか
この131I取り込みの喪失は.後に観察されたNIS発現の低下によって少なくとも部分的に説明され.131I療法は不可能となる。 このような患者さんでは.後年になって局所腫瘍の拡大や転移が起こり.それ以上の外科的処置ができなくなることが多く.脱分化が進んで未分化の段階になると.多くは悪性度が高く.罹患率と死亡率が上昇し.かなり予後不良となる[20]。
分化型甲状腺癌による131Iの取り込みは.甲状腺癌治療の基本的な根拠となるものである。 かつては.甲状腺濾胞細胞膜に「ナトリウム-ヨウ素ポンプ」があり.細胞外のヨウ素が細胞内に入ると考えられていたが.現在では.甲状腺濾胞細胞の基底細胞膜にあるナトリウム/ヨウ素アイソトランスポーターがこのプロセスを仲介していることが明らかになっている。 NISの主な機能はヨウ素の取り込みと濃縮である[21]。 NISとその遺伝子の同定は.放射線131Iによる甲状腺癌のさらなる治療のための新しいアプローチと治療の方向性を提供したのです。
甲状腺腫瘍のうち腺腫と分化癌では程度の差こそあれNISの発現低下が認められますが.未分化癌ではNISの発現がほとんどないため.ヨウ素の取り込みが著しく低下するか全くありません。 転移巣の131I画像が陰性だった分化癌では.原発巣の甲状腺癌細胞の一部にNIS遺伝子の欠損が認められ.これらの患者では転移巣でもヨウ素を取り込まないことが示唆されています。 NIS遺伝子のクローニングに成功したことで.甲状腺がんやその転移におけるヨウ素取り込み量減少の分子メカニズムの研究に貢献しました。一連の甲状腺癌（乳頭癌19.濾胞癌5.未分化癌2）において.Franco A [22] らはRT-PCRにより.NIS mRNAが乳頭癌19のうち5.濾胞癌5のうち1.未分化癌2には発現していないことを明らかにした。 の腫瘍はNIS mRNAの発現を認めなかった。
Smanik PAら[23]。 は.甲状腺がんと正常甲状腺組織におけるNIS mRNAの発現をNorthen blottingで調べたところ.前者は後者よりはるかに低いことを発見した。 これらの甲状腺がん組織では.131I取り込みとNIS発現が正の相関を示し.NIS遺伝子発現は放射性ヨウ素治療の効果と同程度に変動することから.NIS発現レベルは甲状腺がんに対する131I治療の効果予測因子として利用できることが示唆されました。
ビタミンAの生理活性代謝物であるレチノイン酸（RA）は.急性前骨髄球性白血病.扁平上皮癌.頭頸部腫瘍など様々な腫瘍において.細胞増殖の抑制と細胞分化を誘導することが知られています。 レチノイン酸を使用して甲状腺がん細胞の分化反転や正常細胞への段階的分化を誘導し.ヨウ素取り込み能力を回復または増強することは.放射性ヨウ素治療の有効性を高めることにつながり.RAは甲状腺濾胞がん細胞の5′-デイオジナーゼ (5′-DI) の発現を高めることができるという。 5′-DIは甲状腺のヨウ素代謝に影響を与える主要な酵素であり.5′-DIの発現量は甲状腺がん細胞の分化の程度と相関があることが分かっています。 5′-DIの発現量は甲状腺がん細胞の分化度と相関しており.甲状腺濾胞がん細胞の増殖を抑制し.ヨウ素の取り込みを促進することが示されています[24]。
文献[25]では.甲状腺未分化癌15例が報告されており.その内訳は濾胞癌5例.乳頭癌8例.混合濾胞乳頭癌2例であった。 ATRAによる分化誘導療法の前後に.転移巣のヨウ素取り込み量.転移巣の大きさ.血清サイログロブリン（Tg）濃度を測定した。 その結果.ATRAによる分化誘導療法を行った15例では.131 I取り込みが7例で増加し.転移が7例で減少した。Tgを測定した12例では.4例（33％）でTgの減少.ヨウ素取り込み増加.病変の減少または変化のいずれも認められなかった。
Simon Dらは.13-cis-レチノイン酸（13-cRA）を使って甲状腺脱分化癌を誘発する臨床試験を行い.患者に1.5mg kg- 1-d-1 を6週間経口投与し.追跡調査では10人中4人に放射性ヨードの再導入を認めた[26]。 ビンクリスチンによる治療前後の比較研究では.ビンクリスチンによる二次治療後に131I取り込みが増加し.細胞学的および分子生物学的検査で確認された腫瘍の再分化が有意であることが明らかになった[27]。 甲状腺細胞の成長.転移能はレチノイン酸によって影響を受け.甲状腺の再分化を誘導することができる。 NISとヨウ素の取り込みに関する全ての研究からのデータは.RAがNISの発現を再開させ.甲状腺腫瘍が少なくとも治療法が確立される程度まで再分化し.それによって腫瘍のヨウ素取り込みを回復または増強し.特に131Iによる再治療を可能にする可能性があることを示唆するものである。 これらの知見は.レチノイン酸（RA）が放射性131I治療と並行して低分化甲状腺癌の分化を誘導する新しい手段を提供することを示唆している。
VI. 131I治療による副作用
1.放射線性甲状腺炎
術後.DTC患者の20％は甲状腺が大きく残存しており.このような患者に500radの131Iを投与すると甲状腺炎を発症する［28］。 しかし.30mCiを投与すると放射線性甲状腺炎は発症せず［29］.症状は主に喉や首の痛みと甲状腺機能亢進で.1週間以内しかもたず通常は治療の必要はない［29］。
2.放射性サルピンギス
131I治療後.患者の約1/3が急性および慢性の唾液腺炎を発症する[30]。 症状は131Iの経口投与後24時間以内に発生する傾向があり.特に高用量の131Iを投与された残存甲状腺が小さい患者で発生しやすい[30]。 131I服用後24時間後にガムを噛んだりレモンジュースを飲んだりすることは.放射線性唾液腺炎の予防に効果的です。 131I治療の数ヵ月後に.耳下腺管の閉塞に起因する無痛性の耳下腺の腫脹を生じる患者が多く.手で押さえたり.唾液が自然に流れると.通常口の中に塩味を感じ.感染性耳下腺炎と誤診されやすいが.通常治療の必要はなく.1年以内に自然改善する。 また.症状が続くと数週間にわたり味覚の低下や時折舌痛を訴える患者もいる[30]。
3.ドライアイと涙腺の障害
最近の研究では.131I（6.66-5.55 MBq）を経口投与した患者に結膜炎と涙腺閉塞が起こり.131I経口投与から3-16ヶ月後に発生することが判明している[31]。 文献上では.これらの症状は563人の患者の3.4%に報告されている[32]。 体系的な診断とフォローアップがないため.実際の割合は3.4％より高いはずで.おそらく最も深刻な副作用であり.しばしば外科的治療が必要となる[32]。
4.放射線病
200mCi以上の投与では.患者の2/3が頭痛.吐き気.時折嘔吐などの軽度の神経根症を経験する可能性があり.多くの場合.投与後4時間までに発生し.24時間後に症状は消失する。 少量の131Iで治療された患者にはほとんど発生しない[33]。
5.急性の腫瘍の腫れや出血
131I治療やTSH刺激に起因する.最も重篤な急性合併症である。 脳や脊髄.肺に転移が起きると.他の重篤な病気を引き起こし続けることになります[34.35]。 また.骨に転移した場合は.激しい痛みが生じることがあります。 副腎皮質ステロイドの投与によりこれらの副作用を防ぐことができるが.孤立性脳および脊髄転移を有する患者に対して131Iを投与する前に手術を考慮すべきである［36］。 131I投与後に声帯麻痺が起こりやすいのは.機能的な甲状腺組織が大量に残っていて声帯に近接している場合です [36]。
6.血液学的変化
通常量の131I治療後.血小板と白血球の減少は軽度に可逆的であり.臨床症状を示さない[37]。 特に高用量投与後.全血球が減少し.その時点で輸血療法が必要となることがあるが.これも可逆的である[38]。
VII. DTCネイルクリアランス後のフォローアップとテスト
1.血清サイログロブリン(hTg)
1.1.血清hTgの意義
サイログロブリンは.甲状腺が合成する体内唯一の特異的タンパク質で.甲状腺濾胞上皮細胞から分泌される660kDの糖タンパク質です。hTgは細胞を構成する濾胞コロイドの主要成分であるだけでなく.甲状腺ホルモン合成の基質と貯蔵貯蔵庫となるものです。 正常なヒトの血清はすべて.甲状腺分泌の正常産物であるhTgを検出することができます。 生理的条件下では.甲状腺の大きさがhTg値の主な決定因子である。 甲状腺の体積は.血清hTg値と有意な正の相関を示し.すなわち甲状腺の大きさが大きいほど血清hTg値は高くなる[39]。 標準サイログロブリンアッセイで推奨されるhTgの正常値は15ng/mlである[40]。 甲状腺組織が損傷すると.甲状腺濾胞から遊離し.末梢血中に現れる。hTgは生物学的半減期が3-4日で.血清hTg値は術後6-8週間で低く安定する。 ある学者は.末梢血のhTgmRNAレベルを検査することが.ある種の甲状腺疾患の診断に有用であることを示唆している[41]。
血清中のhTgは機能的な甲状腺組織に由来し.多くの因子に影響される。DTC患者の血清中にhTgが存在しないのは.外科的切除と131Iによる甲状腺の完全除去を行った後のことであるはずである。 hTgが正常値より上昇している場合は.甲状腺がんの再発や遠隔転移の可能性があります。
hTgは.甲状腺切除後の患者のフォローアップに用いるだけでなく.例えば.転移病巣が確認されたが原発巣が見つからず.甲状腺由来の腫瘍が強く疑われる場合などにも.腫瘍マーカーとして用いることができます。 hTgが高値であれば甲状腺由来の腫瘍.正常値であれば甲状腺濾胞細胞由来の高分化型甲状腺癌は除外されます。 さらに.Spencerらは.hTgを分泌する腫瘍の機能に関する情報を得るために.DTCにおいても術前にhTg値を測定する必要があることを示唆している[42]。
hTgは.甲状腺分化型癌の再発や遠隔転移の診断のための「ゴールドスタンダード」ではありませんが.分化型甲状腺癌の予後や経過観察において.最も重要なものです。 血清hTgの定期的な経過観察は.DTC患者の予後判定や治療効果のモニタリングに役立ちます。 サイログロブリンの分泌にはTSHによる刺激が必要なので.偽陰性を排除するためにL-T4療法を中断してTSHを上昇させてから測定する必要がある。 現在では.ヒトのhTg遺伝子は第8染色体の長腕に位置していることが明らかになっている。 TSHはhTg遺伝子の転写を刺激し.hTg合成を増加させる[44]。 DTC患者の臨床的フォローアップとレビューにおいて.hTgの感度は88-97％.特異度は100％である。 血清サイログロブリン自己抗体TgAb(I)の場合.術前の血清hTg値が上昇していなければ.腫瘍細胞が低分化でhTgの分泌能力が低い可能性がある。 術後のhTg(I)のモニタリングも腫瘍の再発がないとは断定できない。一方.hTg値がわずかに上昇していれば腫瘍の再発が示唆される。 DTC患者の術前血清hTg濃度が高ければ.腫瘍組織のサイログロブリン分泌能が強く.術後のhTgによるモニタリングの感度が高いことが示唆される。 サイログロブリンは.甲状腺腫瘍の診断.予後.再発.転移の指標として用いることができる[45]。 分化型甲状腺手術後の術後期（甲状腺全摘術を受けた場合や放射性ヨウ素治療が行われた場合）。L-T4補充療法中のフォローアップ時のhTgは.残存甲状腺組織とTSH濃度の組み合わせにより影響を受ける可能性があります。 TSH値が正常（またはそれ以下）であれば.血清hTg濃度が2μg/ml未満であれば.体内の機能的再発や転移の可能性を除外でき.hTg濃度が2μg/ml以上であれば.複数のフォローアップで血中hTgが持続的に上昇していれば.体内の機能的再発や転移の可能性を.またL-T4停止後にTSHが徐々に上昇すれば血中hTgの上昇を刺激することになります。 hTg濃度が2ng/ml以上の場合.hTgの増加は顕著ではないが.これは一部のDTC腫瘍細胞がユニークなエピトープを持つhTgを分泌し.その結果生化学的プロファイルが変化し.非免疫反応性hTgが産生されることと関係していると思われる。 本アッセイの抗体は.限られた数のエピトープしか認識しないため.偽陰性のhTgを引き起こす可能性があります。 あるいは.腫瘍の分泌機能に関連して.分泌されるhhTgの量が少なく.これも偽陰性につながる可能性がある。 Brendelは.131 I – WBSの治療用量で血清hTg <3 μg/Lの患者の8.5 %に転移が認められたと報告した[46]。 一部の著者は.リンパ節転移ではhTgがそれほど陽性でないことを発見している[47 ]。 残った甲状腺を切除した後.どの程度のhTgが正常であるかを判断するのは難しいため.現在でも15ug/Lを正常とする単位があり.低レベルのhTg腫瘍を見逃してしまうことがある。
Heemstra, Karen A.は.DTCの経過観察中に.切除前.術後TSH抑制6ヶ月.術後TSH刺激6ヶ月.術後TSH抑制2年.術後TSH抑制5年の5時点でhTg値を測定して腫瘍の存在を検出し.最も診断精度が高かったのは術後TSH刺激6ヶ月（hTg）の測定であったことを明らかにしました。 hTgの診断精度が最も高かったのは.治療後6ヶ月目にTSH刺激ありで測定した場合であった（hTg値のカットオフ点は10μg/l.感度100％.精度93％）。 TSH刺激状態でのhTg値は.131Iアブレーション治療前と.その6ヵ月後の死亡の独立した予測因子であった[48]。 彼らは.hTgの基準カットオフ点が追跡調査の時点に依存することを見出したが.これも重要な知見である。 他の研究では.治療後の分化型爪がん患者のフォローアップにおいて.hTgが有用な診断ツールであり.hTgの結果の臨床的価値を高め.再発病変の早期発見を可能にすることを見出し.rh-TSH刺激試験の最適な使用方法を示唆している[49]。
1.2 hTgの測定に影響を与える要因
血中hTg値のモニタリングは.いくつかの要因に影響される：1）異なる測定方法.2）TSH値.3）TgAb値.4）hTgの不均質性.である。
1) hTg測定におけるアッセイの違いによる影響
CL IAおよびRIAのバッチ内変動（CV %）はそれぞれ3.0 %および10.0 %であり，バッチ間変動（CV %）はそれぞれ3.9 %および15.0 %であった． バッチ間変動（CV %）は，それぞれ3.9 %と15.0 %であった。 しかし.2つの手法の相関は良好であった[50]。 電気化学発光免疫測定法（ECLIA）は.高感度.広い直線性.検体消費量の少なさ.検出時間の短さなどの利点を備えています。 また.自動運転.短時間測定.広い測定範囲.試薬の有効寿命の長さなど.体外診断の発展方向となる利点もあります。 現在.最も急速に普及しているイムノアッセイの一つであり.広く利用されています。 さらに.DTCのフォローアップ中にhTg/TgAbの検出方法に関する検査室の変更も.連続したシリアル結果を乱す可能性がある[51]。
2) hTg測定におけるTSHの影響
甲状腺組織のhTg合成能力はTSH依存性であるため.甲状腺がん組織によるhTg分泌はTSHによって制御されていないことが示唆されているものの.TSH≧30mIU/LでhTgが検出されない状態を無病と考える方がまだ一般的である。 外因性サイロキシン補充療法を受けている患者さんでは.その後.末梢血サイログロブリン濃度を免疫測定法により測定します。 検出感度が約40％低下する可能性があります。 高い検出感度を得るためには.TSHを活性化するために甲状腺ホルモンを中止する必要がある[52]。
3) hTg測定におけるTgAbの影響
患者の約20％に高力価のhTg抗体が存在すると.血液中のhTgモニタリング結果の解析に干渉し.偽陰性のhTgモニタリング結果となる可能性がある[53]。 hTg抗体の存在は.フォローアップの際に考慮する必要がある[54]。
4) hTgの不均質性
異質性のため.例えばサイログロブリンのタンパク質形態は患者によって異なり.従来の抗原抗体結合免疫測定法では十分に認識されないことがあります。 そのため.検査結果に異常が出ることがあります。
結論として.現在の検査方法は多くの要因の影響を受けており.干渉を完全に排除したhTgの追試方法の開発が近年の研究課題となっています。
血清サイログロブリン抗体(TgAb)
hTgが測定されない再発性DTC患者または腫瘍生存者については.血中TgAbの持続的増加が腫瘍再発の有用なマーカーとなりうるため.この患者群ではTgAbの定期検査が高い価値を持つ [55] 。 DTC患者では.20％の患者の血清中にTgAbが存在する。 甲状腺手術前にTgAb(+)を有する患者では.手術後（L-T4置換時）TgAb濃度が徐々に低下することは予後良好であり.逆に血清TgAb濃度に大きな変化のない患者や血清TgAbが持続的に上昇する患者は病巣の持続または再発を示唆するものです。 甲状腺癌のTgAb（＋）患者34名のうち.経過観察中にTgAbが陰性となった26名は転移や残存癌がなく.抗体価が上昇した5名は転移癌が確認され.抗体価に大きな変化のない他の3名は残存腫瘍があることが確認されました。
3 治療用量の131I全身スキャン(RxWBS)
RxWBSは.全身131Iの診断用線量で体内の残存甲状腺と機能性転移病巣を検出することが知られている。RxWBSでは.全身131Iの診断用線量よりも20％多くの病巣が検出され.腫瘍の病期が変更される。 さらなる治療がしやすくなります。