薬剤耐性は.ヌクレオシド（酸）アナログによる抗B型肝炎ウイルス治療の有効性を阻む重要な障壁である。 ヌクレオシド（酸）アナログを長期治療に使用する場合.薬剤耐性の発現がより一般的です。 薬剤耐性は.得られた治療効果（組織学的改善など）の喪失につながるだけでなく.肝疾患の劇的な悪化や疾患の進行（肝炎再燃.肝機能低下.肝不全など）につながる可能性があります。 いくつかの研究により.肝硬変や肝がんの発生率は.薬剤耐性患者では非耐性患者より有意に高いことが示されています。 交差耐性や多剤耐性は.その後の治療を困難にし.再治療の選択肢を狭めることになります。 薬剤耐性株の蔓延は.公衆衛生上の重大な問題につながる可能性があり.薬剤耐性変異株rtA181T/sW172*は発癌性の可能性があり.26ヵ月後の肝癌発生率は変異株を持つ患者で30%.持たない患者で1.8%と経過観察で判明しています。 また.薬剤耐性は長期的な治療による医療費を著しく増加させます。 薬剤耐性の深刻さを考えると.薬剤耐性の予防は不可欠である。 中国で深刻な問題となっているヌクレオシド（酸）系薬剤の薬剤耐性は.薬剤の無秩序な使用と医師や患者の薬剤耐性に対する認識不足が関係しています。 調査によると.中国の医師の薬剤耐性に対する意識は韓国や米国に比べて著しく低く.欧米や日本.韓国などの国や地域で核酸医薬品の初期治療を受けた患者のうち.高効率・低薬剤耐性の核酸医薬品の使用割合は80〜90％ですが.中国本土では最大で81％の患者が低効率・高薬剤耐性核酸医薬品で初期治療を受け.そのうち30％が薬剤耐性核酸医薬品で治療を受けているとのことでした。 中国大陸では.81％の患者が依然として低力価で耐性の高いヌクレオシド（酸）類似物質による初期治療を受けており.そのうち30％がラミブジン（LAM）.35％が国産アデホビル（ADV）を使用しています。 一方.ヌクレオシド（酸）系薬剤による治療では.単剤のランダムな配列.頻繁な薬剤変更・薬剤追加.薬剤耐性後の無理な薬剤追加・変更など.イレギュラーな治療が多く.約半数の患者が自ら薬剤を中止している。 薬剤耐性と検出のメカニズム 薬剤耐性のメカニズム HBVの薬剤耐性株の出現は.進化論的な観点から説明することができる。 B型肝炎ウイルスは複製速度が速く.忠実度が低いため.変異を起こしやすく.それが薬剤圧力（作用標的.薬物動態学的障壁.耐性遺伝子障壁.抗ウイルス薬の効果.耐性経路など）によってスクリーニングされ.環境適応（肝内複製空間と適応）の過程を経て.最終的に薬剤耐性ウイルス株が出現している。 現在.中国で販売認可されている4種類のヌクレオシド（酸）アナログのうち.耐性率が最も高いのはLAM.最も低いのはエンテカビル（ETV）である。 臨床薬剤耐性モニタリングには.主にHBV複製レベルと肝生化学指標のモニタリングとフォローアップが含まれ.高感度または比較的固定した検出技術を用いて行う必要がある。 一般的に用いられる手法としては.核酸配列解析.制限酵素断片長多型解析.リニアプローブリバースハイブリダイゼーション.遺伝子チップ技術などがあるが.それぞれ長所と短所があり.まだ標準化されていないのが実情である。 耐性管理のポイント 一次非奏功者管理では.患者のコンプライアンスを確認し.その後.HBVRT遺伝子領域のシークエンスを行って耐性変異の可能性を特定し.より有効な薬剤への早期置換や交差耐性のない強力な薬剤の追加を目標とする。 部分奏功管理は.患者のコンプライアンスが確認された後に.薬剤の抗ウイルス効果と耐性遺伝子バリアに基づいて治療レジメンを調整するために使用されます。 強力で耐性の低い薬剤（例：ETV）による治療48週目の部分ウイルス学的反応の管理は.まだ議論の余地があることに留意することが重要である。 これは.ベースラインと治療開始48週目の患者のHBV DNAレベル.および治療中のHBV DNAの動態との関連で考えることができます。 ベースライン時のウイルス量が高く.HBV DNAが持続的に低下する患者に対して先発薬を継続できれば.治療を延長してもウイルス学的効果が得られ.耐性率も低くなります。 ヌクレオシド（酸）アナログによるサルベージ療法中は.ウイルス学的ブレークスルーを早期に発見するためにHBVDNAを定期的にモニターする必要があります。 ウイルス学的ブレークスルーが発生した場合.患者のコンプライアンスが確認されれば.非耐性抗ウイルス剤を追加したサルベージ療法を速やかに実施する。 ペグインターフェロン（PEGIFN）の追加も考えられるが.チビブジン（LdT）は安全上の理由からPEG IFNと併用すべきではない。 まず.これまでのヌクレオシド（酸）アナログの種類.用量.有効性.耐性について患者に尋ねることが.フォローアップ計画を立てる際の重要な指針となります。 初期薬剤の選択 強力で耐性遺伝子障壁の高いヌクレオシド（酸）アナログの初期選択は.薬剤耐性を防ぐための最も効果的な戦略である。 アジア太平洋.ヨーロッパ.アメリカの肝臓学会のB型慢性肝炎治療のコンセンサスやガイドラインでは.初回ヌクレオシド（酸）療法を受ける患者は.強力で高い遺伝子障壁を持つ抗ウイルス剤.すなわちETVとテノホビル（TDF.中国ではまだ入手不可）を優先または初回単独療法として選択すべきと推奨しています。 また.我々のガイドラインでは.「可能であれば.初期治療には抗ウイルス効果が強く.薬剤耐性の発生率が低い薬剤を選択することが望ましい」と推奨しています。 耐性の高い遺伝子バリア薬を最初に選択することで.耐性の発生率や耐性に伴う合併症を減らすだけでなく.治療前の遺伝子型耐性試験の必要性をなくし.治療モニタリングの受診回数を減らし.サルベージ療法の必要性とコストを削減することができます。 患者教育研究によると.ウイルス学的ブレークスルーの最大40%は薬剤耐性ではなく.むしろ患者のアドヒアランス不良が原因である可能性が示唆されています。 調査によると.中国では22〜27％の患者が薬剤耐性の深刻さやヌクレオシド（酸）アナログによる長期治療の重要性を認識していないこと.B型慢性肝炎患者の46.3％のみが抗ウイルス療法の重要性を認識していること.ほとんどが抗ウイルス療法に大きな期待を持っており.これがアドヒアランス不良の重要な原因となること.約半数が自らの服用を中断し.これもLAM治療における耐性原因の重要な一つであることが分かっています。 患者さんの意識の向上とアドヒアランス教育は.長期治療の重要性を認識させ.薬剤耐性の発生を抑制することにつながります。 単剤ランダム配列の回避 LdTやADVで配列されたLAMのように.耐性遺伝子障壁の低い単剤ランダム配列や交差耐性薬剤は厳に避けるべきである。 単剤ランダム配列は.多剤耐性変異や交差耐性を誘発する危険性があるからである。 他の研究では.LAM治療後にETVに切り替えると.ウイルス学的反応が悪くなり.薬剤耐性のリスクが高くなることが示されています。 薬剤耐性のリスクを低減するためには.治療の適応を厳格に管理し.不必要な治療を避ける必要があります。 例えば.炎症性肝病変が軽度で.持続的な奏効が得られにくい患者（アラニンアミノトランスフェラーゼ値が正常で.ウイルス量が多い患者.B型肝炎e抗原陽性免疫寛容患者など）では.ヌクレオシド（酸）アナログを避けるべきとされています。 また.医療従事者に対する抗ウイルス療法に対する耐性の予防と管理に関する教育を強化し.単剤によるランダムな連続投与.短期間での頻繁な薬剤変更・薬剤追加.耐性後の無理な薬剤追加・薬剤変更などの不規則な治療状況を避けることは.薬剤耐性の発生を抑えることに繋がります。 同時に.ヌクレオシド（酸）類似化合物の不規則な使用や薬剤耐性の発生を効果的に抑えるためには.学術界.政府部門.製薬会社間の積極的な相互作用が必要である。