進行性非小細胞肺がんに対しては.化学療法を中心とした併用療法が提唱されており.生存期間の延長や生存率の向上が期待されています。 しかし.化学療法によって得られる現在の有効性は.過去と比較して改善されているものの.生存期間の改善は限定的であり.症状の緩和や併用標的療法の有効性が保留されているなど.ファーマコノミクスの観点からも議論のあるところです。 臨床腫瘍医は.標準化された化学療法を実施するために.適切な情報提供とエビデンスに基づく医学的指導を行うとともに.個別化された化学療法を重視し.進行非小細胞肺がんに対する化学療法の新しいブレークスルーに期待する必要があります。
1.進行性非小細胞肺がんに関する一般的な情報
非小細胞肺がん（NSCLC）の治療は世界的な課題であり.診断されたNSCLC患者の約80％が進行性病変を呈し.進行したNSCLCでは治癒の可能性はほとんどないとされています。 進行性非小細胞肺がんの治療パラダイムは.現在も集学的治療.すなわち.患者さんの体調.病型.浸潤の程度.進行度に基づき.利用可能な治療法を計画的かつ合理的に適用し.治癒率を著しく高め.患者さんのQOLを向上させることを目的としています。
進行性非小細胞肺がん患者の大多数は.化学療法を中心とした併用療法を必要とします。 この20年間で新薬が開発・適用され.生存に有益であることが確認されており.これまで達成されてきたことはまだ緩和的なものに過ぎない。
2.進行性非小細胞肺癌に対する化学療法のコンセンサスと現況
NSCLCの化学療法は.これまで白金製剤を中心としたレジメンが主流でした。1980年代後半に.ビンクリスチン.パクリタキセル.ドキソルビシン.ゲムシタビン.イリノテカンの5種類の新有効成分が臨床試験で証明され.白金製剤と組み合わせて第3世代の化学療法レジメンとして.PS2以下の患者に広く臨床で使用されるようになったのです。 これらの新薬についていくつかの無作為化比較試験が行われ.その結果.第三世代レジメンは最善の支持療法と比較して生存期間中央値および1年生存率を改善し.60〜70％の患者さんで症状の改善が確認されています。 第3世代化学療法レジメン間の有効性や副作用に大きな違いはなく.2剤併用レジメンは1剤または3剤併用レジメンよりも優れています。
白金製剤と非白金製剤のレジメンにはほとんど差がなく.非白金製剤の方が毒性が低いように見えます。 二次化学療法として有効なのは.ドキソルビシンとペメトレキセドです。 化学療法と標的薬剤の併用はまだ未解決であり.標的薬剤単独は特定の特徴を持つ患者さんに適しています。 化学療法のサイクルは.有効性.PSスコア.毒性などの観点から検討する必要があり.一般的には4-6サイクルです。 現在.メタアナリシスにより.進行性非小細胞肺がん患者の生存期間は.併用化学療法により延長され.ベストサポーティブケアと比較して生存期間中央値が6～8週間改善し.1年生存率が10％増加することが示されています。 しかし.この結果は.進行した大腸がんや乳がんに対する化学療法の有効性と比較することが難しいのが現状です。
3.進行性非小細胞肺がんに対する化学療法への戸惑い
3.1 第2世代の白金製剤含有レジメンとの比較：多くの無作為化試験で.第3世代レジメンはいずれも旧レジメンより生存率が低いことが確認された。 2000年.Bonomiらは599人の患者を対象にパクリタキセル＋シスプラチン対照EPレジメンの第III相試験を行い.生存期間中央値9.9ヶ月対7.6ヶ月.1年生存率38.9％対31.8％と報告しました。 Rosell社は.751人の患者を登録したゲムシタビン＋シスプラチン対照EPレジメンの第III相臨床試験において.生存期間中央値が8.7カ月対7.2カ月であったと報告した。 このように.第2世代の白金製剤を含むレジメンと比較して.生存期間中央値や1年生存率に実質的な改善は認められませんでした。
3.2 化学療法＋最善の支持療法（BSC）対最善の支持療法：Spiroらは.NSCLC725例の無作為化比較試験の結果を報告し.生存期間中央値は化学療法群8.0カ月.非化学療法群5.7カ月と9週間の差があったが.化学療法群の5％に治療関連死があったことを報告している。 この効能は.患者さんにほとんど希望を与えないと思われます。 医師が化学療法の有効性を患者に提示する場合.患者はその結果を知らされ.統計的な差があると医師は考えているが.「治療するかしないか」はあまり意味がないと考えるしかない。 そのため.治療に先立ち.患者さんの希望や考えを尊重することが大切です。
3.3 第三世代化学療法の有効性に関する報告は様々：進行非小細胞肺がんに対する第三世代化学療法レジメンの有効性の報告は.いくつかの共同研究グループにおいて多少の違いがある。swog 9509 [8] では.パクリタキセル＋カルボプラチンで治療した患者206名において有効率（RR）が25％.生存期間（MST）が8.6ヶ月.1年生存率が38％.2年生存率が15％である一方 ECOG1594 [9]では.パクリタキセル＋シスプラチンのRRが21％.MSTが7.8カ月.1年生存率が31％.2年生存率が10％の303例.ゲムシタビン＋シスプラチンのRRが22％.MSTが8.1カ月.301例と報告された。 1年生存率36％.2年生存率13％.ドキソルビシン＋シスプラチンRR304例17％.MST7.4ヶ月.1年生存率31％.2年生存率11％.パクリタキセル＋カルボプラチンRR299例17％.MST8.2ヶ月.1年生存率35％.2年生存率11％ TAX326ではドキソルビシンで408例.MSTで2例.シスプラチンで2例.パクリタキセルは4例.パクリキセルは4例.パクリキセンでは2例となり.合計で1年半半半半となることが示された。 パクリタキセル＋シスプラチン RR 32% MST 11.3ヶ月
1年生存率は46％.2年生存率は21％.406例はドキソルビシン＋カルボプラチンRR24％.MST9.1ヶ月.1年生存率38％.2年生存率18％.404例はビンクリスチン＋シスプラチンRR25％.MST10.1ヶ月.1年生存率41％.2年生存率14％でありました。 一方.久保田らは.パクリタキセル＋カルボプラチン投与145例RR21％.MST7.8ヶ月.1年生存率51％.ゲムシタビン＋シスプラチン投与146例RR21％.MST7.4ヶ月.1年生存率60％.ビンクリスチン＋シスプラチン投与145例RR17％.MST7.8ヶ月.1年生存率48％.145症例の報告。 適用されたエレチケン＋シスプラチン RR15％.MST8.1ヶ月.1年生存率59％。
このような多施設の臨床観察の違いは.どのように説明できるのでしょうか？ 一方では.特定のレジメンにおいて.薬剤の投与量や投与間隔に違いがあることが確認され.他方では.進行非小細胞肺がんにおける腫瘍の高い不均一性を示しています。 したがって.総合的な評価といくつかの検査により.化学療法を行う前に適応と効果を予測し.治療の個別化を視野に入れた患者選択の合理化ができないか検討する価値があります。
3.4 二次化学療法の有効性：Shepherd らは.ドキソルビシンを用いた白金製剤を含む一次化学療法が無効となった患者において.化学療法と BSC を比較し.1 年生存率 29% 対 12%.MST 7 ヶ月 対 4.6 ヶ月.ドキソルビシン群はいずれも BSC 群より優れていることを示唆しました。 白金製剤による化学療法が無効となった進行性NSCLCに対するドキソルビシン単剤療法は.1999年に米国FDAから承認され.現在ではNSCLCにおける二次化学療法のゴールドスタンダードと考えられています。 Pemetrexed 500mg/m2.288名の患者には.進行または耐えられない毒性および中止の要請があるまで.Doxorubicin 75mg/m2を投与しました。
pemetrexedとドキソルビシンの有効率は9.1％対8.8％.生存期間中央値は8.3カ月対7.9カ月で統計的な差は見られず.無病生存期間中央値と1年生存率は2.9カ月と29.7％であった。 2004年 米国FDAは.NSCLCの二次化学療法としてpemetrexedを承認した。 二次治療は.白金製剤を含む一次治療が無効となった患者さんに用いられるもので.現在.有効率は基本的に10％未満であり.有効例の多くは一次治療で有効であったものです。 生存期間中央値は約8ヶ月.一次治療の生存期間中央値も約8ヶ月であり.二次治療による生存率向上の意義は疑問視されており.二次化学療法とBSCを比較した大規模症例での対照試験もない。
3.5 化学療法と標的療法の併用による限界：ゲフィチニブ（Gefitinib）による標的療法の導入は.臨床家の信頼を促した。 しかし.ISEL試験の結果は人々を混乱させ.生存率改善に関する薬剤の意義はほとんど否定され.サブグループの観測は東部の特定の集団にのみ有益であり.今年.米国FDAは本剤の適応を厳しく制限した。 エルロチニブ（Erlotinib）の単剤療法の知見はゲフィチニブ（Gefitinib）の知見よりも優れていると思われるが.併用化学療法は依然として最適とは言えない。TRIBUTE試験では.エルロチニブとパクリタキセル＋カルボプラチン併用レジメンは.未治療進行非小細胞肺癌患者においてパクリタキセル＋カルボプラチン単独と比較して全生存率を改善しないと示唆されている。
GefitinibまたはErlotinibと化学療法を併用した無作為化比較試験の結果は否定的で.併用により効果が得られるという結果は見られなかったが.表現型がEGFR変異を有するかどうか.性別.喫煙.投与順序が効果に影響する可能性があり.今後の詳細な調査を待つ。 rosellらはvincristine + cisplatinとCetuximab（セツキシマブ）を組み合わせた一次治療法を評価した。 EGFR発現NSCLC。86名の患者が登録され.92％がステージIVであった。 有効率は対照群に比べ31.7％高い20％でしたが.病勢進行までの期間は4.7カ月対4.2カ月.生存期間中央値は8.3カ月対7.0カ月と統計的に有意差は認められませんでした。 毒性反応については.セツコール添加群で脱力感や倦怠感が多く.感染症やニキビ様発疹の発生率が高かったが.消化管毒性や白血球減少には有意差はなかった。
この所見は.化学療法とセツコールの併用療法に関するさらなる第III相試験を支持するものではありません。 2005年のASCO年次総会では.標的療法と化学療法の併用療法について肯定的な結果のみが報告されました。 登録された患者さんは.胸水を伴う非扁平上皮.ステージIIIBおよびIVのNSCLCで.パクリタキセル＋カルボプラチンとベバシズマブ（商品名アバスチン）の併用療法とカルボプラチン＋パクリタキセル単剤の併用療法が比較検討されました。 その結果.ベバシズマブ併用群の効率は27％対10％.無増悪生存期間とMSTはそれぞれ6.4カ月対4.5カ月.12.5カ月対10.2カ月となり.統計的に良好な結果が得られました。 好中球減少症や血栓症はベバシズマブ群で高かったが.出血や治療関連死亡の発生率はベバシズマブ群で高く.出血に関連する死亡例は合計5例であった。 この結果は.非扁平上皮癌の患者さんにのみ関連し.扁平上皮癌の患者さんは適応から除外されました。
3.6 症状の緩和：進行性非小細胞肺がんに対する化学療法で症状が緩和されたとの報告は少なく.約60～70％の患者さんで改善がみられたとのことです。 進行した非小細胞肺がんの一般的な症状としては.腫瘍の直接的な結果として.咳.喀血.呼吸困難.胸痛.肺感染症などが挙げられます。 また.転移性病変による骨痛.息苦しさ.腹痛なども含まれます。 一般に.腫瘍のコントロールと症状は並行しています。 化学療法の効果は満足のいくものではなく.症状緩和の効果が得られるかどうかは未知数です。 腫瘍による肺無気肺や胸水に伴う症状の緩和も.体の代償の一因であり.化学療法の効果とは考えられません。
3.7 薬品経済学：現在の非小細胞肺がんに対する第三世代化学療法剤は.1サイクルあたり数万円という高価なものですが.有効性は満足できるものではなく.薬品経済的な側面も考慮する必要があります。 2005年のASCO会議では.原発性NSCLCの445例を対象に.白金を使わないタムスロシン＋ゲムシタビンと白金を含むゲムシタビン＋カルボプラチンのレジメンを無作為に比較した結果が報告され.RRが31.5％対28.5％.1年生存率が43％対41％.中央値が0.1％でした。 生存期間は.10ヶ月対10.5ヶ月であった。 毒性反応の低い非白金製剤レジメン.すなわち贅沢な組み合わせは.より慎重に.そして薬理経済的な原則を重視する必要があります。
4.アウトルック
4.1 エビデンスに基づく医療が導く標準化された治療法
エビデンスに基づく医療では.エビデンス.経験.患者の組み合わせが重要視されます。 進行性非小細胞肺がんに対する一次.二次.三次化学療法は.生存期間の延長.症状の緩和.QOLの向上を明確に目的とし.現在の最善のエビデンスに基づく医学的根拠を参照し.それを適用することが合理的である。 特に.化学療法のサイクルを任意に延長することは.進行したNSCLC患者には推奨されず.病歴.有効性.臓器機能.PSスコア.毒性などの観点から検討する必要がある。2003年Sorensonは.カルボプラチン＋ビンクリスチンの3サイクルと6サイクルの化学療法を受けた患者の全生存率とQOLへの影響を比較する多施設.無作為.前向き研究報告を発表した。 は対照群に比べ2～3度の骨髄抑制が有意に多かったが.1年生存率は両群とも25％と同じであり.化学療法3サイクル.6サイクルでそれぞれ28ヶ月.32ヶ月の生存期間中央値であり.識別に用いることができる。
4.2 個別対応
エビデンスに基づく医療に基づいた個別治療が支持される。 知識が蓄積されれば.臨床医は各患者の腫瘍の分子生物学的情報を入手できるようになり.この情報をもとに.患者が治療を受ける前にスクリーニングを行い.個別に.より合理的で毒性の少ない治療を提供できるようになります。 また.PSスコアが2以上の患者さんや高齢の患者さんを化学療法から除外することを一概には言えませんが.機能温存.生存期間の延長.QOLの向上を目的に.一部の患者さんを化学療法に選択することは可能です。
イタリアの多施設共同無作為化臨床試験では.70歳以上の患者さんにおいて.ビンクリスチン単剤投与と最善の支持療法を比較した結果.1年生存率が約3倍増加し.MSTが有意に上昇（28週間 vs 21週間）.QOLが有意に改善され.個別治療の基礎となることが明らかにされました。 しかし.この患者群をどのように.どのレベルでスクリーニングするかは.今後の研究のホットトピックになると思います。
4.3 交差抵抗性のない新しい細胞傷害性薬剤と新しいターゲットの出現は.有意義なマイルストーンの進歩の可能性を持つと期待される。 現在.抗血管新生.抗腫瘍増殖経路.アポトーシスの増加の3点について.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤Jansen C111577やSCH66336.アポトーシス増強剤Ad-p53.プロテインキナーゼC阻害剤UCN-01などの治療研究が進行中である。 今後.さらに多くのターゲットが出現し.初期の臨床試験が行われることが予想されます。
4.4 中医学.中西医結合医学の利点を活用する。
中国医学は.全人的な概念.根拠に基づいた治療.生活の質を重視します。 特に.現在治療が困難な進行性非小細胞肺がんの患者さんにとっては.QOLを重視した個別診断・個別治療の考え方が重要です。 中国伝統医学と西洋医学を組み合わせた漢方薬は.患者の生活の質を向上させ.腫瘍と生存し.進行期の症状を緩和することに特徴があり.化学療法中に漢方薬を投与すると.毒性を抑え.効果を高め.身体の免疫機能を保護し.化学療法をうまく受けることができる。 漢方治療には.有効性の評価基準が標準化・統一されていない.再現性が低い.試験デザインに無理があるなどの欠点が残っており.今後.徐々に改善・検討していく必要がある。
2000年の第36回米国臨床腫瘍学会（ASCO）で.ベイルズ博士は.数十年にわたる研究の結果.腫瘍の治療は比較的非特異的な細胞毒性療法から.通常は病気を根絶するためではなく.長期的に進行をコントロールするための標的治療へと移行していることを指摘した。 まだまだこれからです。