毎年.米国サンアントニオで開催される乳がん学会は.いつも関心が高く.学会自体もいつも期待に応えてくれます。 標的治療の項では.標的治療と化学療法や内分泌療法など他の治療法との併用.マルチ標的併用療法に焦点を当て.主に各種臨床試験について報告した。関連する基礎研究では.標的治療の作用メカニズム.耐性と感受性の分子基盤.関連シグナル伝達経路における異なる分子間の細かい制御.タンパク質間の相互作用を中心に報告した。 Her-2に対するトラスツズマブは依然として注目されており.ラパチニブ.ペルツズマブ.スニチニブなどの血管内皮増殖因子阻害剤は.それほど多く研究されていないものの.もはや比較にならないほど新しい治療機会を示しています。 1.Her-2治療の有効性と抵抗性のメカニズム：分子生物学的手法により標的治療が開発され.抗ホルモン受容体治療薬.モノクローナル抗体.低分子チロシンキナーゼ阻害薬が登場するまで.この分野のヒト研究は長い時間をかけて行われたが.これらの治療法がもたらした治療の飛躍的進歩に加え.薬剤抵抗性の問題があり.この現象をどのように理解するかがさらなる課題になってきている。 第30回大会も例外ではありませんでした。 Her-2ファミリーは.Her-1からHer-4の4つの表面受容体と11のリガンドを持ち.シグナル伝達は膜から核まで細かく制御され.外層には多くの転写因子が存在し.明確なリガンドがない場合は.Her-2遺伝子の増幅が重要な役割を担っているとされています。 Her-2受容体を標的とするTrastuzumabは.転移性乳がんにおいて.単独で30％.補助化学療法で50％の有効性があり.耐性のメカニズムはいくつかのレベルで理解することができます：（1）不完全なシグナル遮断：他のHer-2ファミリー二量体がまだ腫瘍細胞の増殖シグナルとして活性化することができるので.もしすべてのヘテロ二量体を完全に遮断することができれば.そのシグナルは遮断されます。 完全な阻害は.すべてのヘテロダイマーがブロックされた場合にのみ達成される。例えば.低分子チロシンキナーゼ阻害剤：Lapatinib.Gefitinib.Erlotinib.そして現在いくつかの前臨床試験が.Her-2とそのファミリーをできるだけブロックするために上記の薬剤を組み合わせて行われている；（2）TrastuzumabはHer-2細胞膜の細胞外部分と結合して働き.もし細胞外部分が存在しないなら例えば.Tranzumabは.その細胞外部分と結合し.Her-2の細胞外部分と結合する。 p95ErbB2を発現している腫瘍細胞は.Her-2受容体と結合できないため機能しない。p95ErbB2が過剰発現している乳がんは9％。lapatinibなどの低分子チロシンキナーゼ阻害剤は.細胞膜から細胞に入りHer-2の細胞内部分と結合できるため.現在.trastuzumab治療失敗時の救済治療として使用可能である。 2.N9831臨床試験のHer-2陽性トラスツズマブ補助療法試験におけるリボソーム（ポリソミー）17の役割：Her-2遺伝子はヒト染色体17q21に局在し.17番染色体の異常数.増幅（p17）または正常（n17）が転移性乳がん治療におけるトラスツズマブの有効性に相関することが最近予備的に判明しています.この点については 本試験は.Her-2遺伝子重複と17番染色体の状態との関連で.トラスツズマブ投与群と非投与群の予後を明らかにすることを目的とした。本試験には.Her-2陽性N9831アジュバントトラスツズマブ第3相臨床試験から1888名が登録され.当初の試験エンドポイントはDFSの観察およびFISHによるメイヨー臨床検査室のHer-2の検出であった。 興味深い所見は.トラスツズマブ未投与の患者では.p17の方がn17よりもDFSが34％低く.p=0,04だった。トラスツズマブ投与群では.p17.n17ともにDFSを改善し.リスク比はそれぞれ0,52（p=0,006）と0,37（p=0,0004）となり.標準化学療法ではp17がn17よりも有益と結論付けたことであった 一方.トラスツズマブを追加した場合は.3年無病生存率.5年無病生存率のいずれにも影響を与えませんでした。 3. 地域によってher-2免疫組織化学と中央検査室FISHに違いがあるかどうか：この研究は.最近ASCOが発表した.トラスツズマブによる治療の指針とするためにIHCとFISFを用いてHER-2遺伝子増幅またはタンパク質発現を決定するガイドラインに一定の根拠を与えるものである。 HERA（BIG01-01）試験のFISHの比較。 HERA試験では.組織がIHC3+と2+の患者は再検査のために中央検査室に送られ.中央検査室がIHC3+またはFISH+の場合にのみ組み入れられた。トラスツズマブを1年間投与する群と観察群に無作為に割り付けられた患者は.中央値235Mのフォローアップで分析され.3年DFSはトラスツズマブ群（n＝1703）で80，4%.観察群（n）で74，4％であった。 =1698）リスク比0，64，結論：HERA試験において，術後補助化学療法終了後の局所領域IHC検査と中央検査室HER-2（＋）は，1年間のトラスツズマブ投与群，観察群ともに差を認めなかったが，NCCTG9831サブグループ分析の結果，IHC2＋／FISH＋サブグループではトラスツズマブの臨床効果がないことが示唆された．