乳がんは.女性の悪性腫瘍の中で最も多い病気です。 現在.乳がんの治療は手術とその他の治療を組み合わせて行われていますが.その中でも内分泌療法は術後補助療法として非常に重要な役割を担っています。 内分泌療法の選択は卵巣の機能状態と密接に関係しており.乳がんの各種補助療法における卵巣機能の評価は一定の影響を与える可能性があるため.卵巣機能の評価は乳がん治療において臨床的に重要ですが.時に困難な作業である場合があります。 本稿では.乳癌治療における卵巣機能の評価について.婦人科内分泌専門医の立場から概説する。 閉経の判定と生理的状態での卵巣機能の評価 卵巣機能は.患者の卵巣予備機能を測定することで評価する。 卵巣予備能とは.卵巣の皮質領域にある卵胞が受精可能な卵母細胞に成長・発育する能力のことで.通常.卵巣内に保持されている卵胞の数と卵母細胞の質の両方が含まれます。 女性の卵巣機能や生殖能力を知る上で重要な指標となります。 卵胞が枯渇すると更年期障害になります。 閉経は遡及的な概念であり.通常.最終月経から12カ月後に確認される。 閉経の平均年齢は世界的にあまり差がなく.50歳前後が多いようです。 中国の女性の平均閉経年齢は約49.5歳.米国の女性は51.4歳で.40歳未満の閉経は早発性卵巣不全と呼ばれています。 女性の閉経の年齢分布については.大規模なサンプルでの研究はない。 中国全土の14の病院で1,641人の女性を対象にした調査によると.45歳から55歳の間に閉経した女性が90.2％と大半を占め.45歳以前に閉経した女性は8.6％.55歳でまだ閉経していない女性はわずか1.2％という結果が出ています。 今回の調査では.閉経年齢の最高値は57歳でした。 確実性という点では.60歳以上の女性を閉経後と考えるのが確実です。 生理的な状態での閉経の判断は比較的容易である。 適齢期で12ヶ月以上無月経の女性は.臨床的に更年期とみなすことができ.特徴的な内分泌の変化と合わせて.更年期と診断することができる。 更年期障害は.女性特有の生殖腺である卵巣自体の機能が低下するため.卵巣からのエストロゲン分泌が減少します。一方.卵巣に指示を与える上位の視床下部と下垂体は.負のフィードバックにより.まだ正常に機能しているので.下垂体から分泌される卵胞刺激ホルモン（FSH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）として表わされます。ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）が上昇し.FSHが優位に上昇する。 肥満の閉経後女性ではエストロゲンが比較的多いなど.卵巣由来以外にエストロゲンの腺外変換に影響を与える要因が多いため.FSH値は閉経の指標としてより信頼性が高いといえます。 卵巣不全（閉経）は通常.FSH >40 IU/Lと判断されます。 無月経や月経異常は.年齢によってその意義が異なります。 45歳以上の女性で.ほてりや発汗.不眠.気分障害などの更年期障害に関連する症状とともに無月経が12ヶ月続いている場合は.他の疾患によるものではなく.更年期障害の可能性が高いため.それ以上の診断評価は推奨されません。 40-45歳の女性では.妊娠を除外するための血中βHCG.高プロラクチン血症を除外するための血清プロラクチン.甲状腺機能亢進症を除外するための血中甲状腺刺激ホルモンなど.生理不順や無月経の女性と同じ内分泌検査が勧められます。 40歳未満の女性には.月経異常の原因を調べる精密検査が推奨されます。 このように閉経の基準は.最初のAIアジュバント試験であるATACでは.60歳以上の女性はそのまま閉経後とし.60歳未満の女性は閉経時期とホルモン値の両面から閉経の基準を満たす必要があるという厳しいものであった。 閉経年齢は遺伝や喫煙などの要因に影響されますが.2013年の研究では.BCRA変異の保有者は卵巣予備能の低下という強い指標となる早期閉経を経験する可能性が高いことが明らかになりました。 卵子障害を引き起こす化学療法を受けている患者では.BCRA遺伝子変異を有する女性は化学療法の結果.よりアポトーシスを起こしやすくなる可能性があり.BCRA遺伝子変異が卵巣予備能の指標としてより感度が高い可能性が示唆されます。 35歳以上のBRCA遺伝子変異保有者で.乳癌に対する化学療法後に無月経を発症した場合.永久無月経を発症するリスクが高いが.BRCA遺伝子変異は化学療法による無月経の発症率を増加させない。 卵巣予備能の評価 生理学的に卵巣予備能の評価には次のような指標があります。 思春期の卵子数は約30万個だが.35歳では約2万5千個に減少し.一般に36歳を過ぎると生殖能力は著しく低下すると言われている。 しかし.個人差や様々な要因の影響により.女性の卵巣の老化スピードはまちまちで.閉経年齢も大きく変動し.予測不可能なことがあります。 年齢は卵巣予備能の評価のための粗い予測因子としてのみ使用でき.他の予測因子と組み合わせて評価する必要があります。 (2) 基礎的状態指標：FSH.LH.エストラジオール（E2）.FSH/LH値.インヒビンB（INHB）など。 卵巣から分泌される各種性ホルモンとその上位である下垂体から分泌されるゴナドトロピンは周期的に変化し.月経周期2〜4日目のホルモン値を一般に基礎状態と呼んでいる。 一般的に基礎FSH >10 IU/Lが卵巣予備能低下の基準とされており.基礎FSH >20 IU/Lの場合.生殖補助医療は行われなくなりました。 卵巣予備能の低下期には.基礎FSHが上昇する前に基礎E2が上昇しますが.基礎E2上昇の正確な基準は一様ではありません。 FSH/LH値の上昇は基礎FSHよりも感度が高いとする研究もありますが.異なる意見もあります。 これらの指標は.しばしば一緒に検討する必要があります。 INHBは卵巣の小さな類洞濾胞性顆粒膜細胞から分泌.合成され.FSHによって調節され.FSHをフィードバック阻害します。 卵巣予備能が低下した女性は.まずINHBの減少を示し.その後FSHの増加を示します。 従って.INHBは卵巣予備能の直接的な予測因子であると考えられる。 しかし.INHBの測定は長い間行われておらず.受け入れられている基準もありません。 (3) 抗ミュラーホルモン（AMH）：AMHは.トランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリーの一つで.女性の卵巣でのみ発現し.前帯状卵胞と小洞状卵胞の顆粒膜細胞から最も強く分泌される。 AMHの値は.視床下部-下垂体-卵巣軸からのフィードバックの影響を受けず.月経周期中は安定で.妊娠中や避妊具の使用中も一定です。 AMHの測定は.これまでの指標と比較して月経周期にとらわれず.卵巣予備能の低下がFSHなどのホルモン値の変化よりも早く起こるため.より感度・精度が高いとされています。 しかし.残念ながら.臨床の現場ではまだ広く使われていないのが現状です。 (4) 卵巣超音波検査：洞房卵胞数（AFC）.卵巣容量.平均卵巣径.卵巣間質血流が含まれ.このうちAFCが最もよく使用される。 基底AFCとは.卵胞期初期の膣内超音波検査で検出される直径2～9mmの洞房卵胞の数です。 副濾胞は成熟卵胞の前駆体であり.その数は卵胞プールに残っている始原卵胞の数を間接的に反映しています。 理論的には.経膣超音波検査で得られるAFCは卵巣予備能を比較的正確に反映することができますが.AFCは卵胞の数のみを反映し.卵胞の質は反映せず.患者の妊娠結果は卵胞の質により左右される可能性があるとされています。 また.AFC検査は.検査する医師の技量や.女性によって異なる骨盤の環境などにより誤差が大きくなることが多く.臨床の現場ではあまり使われていないことが多いようです。 (5) 卵巣刺激試験：クロミフェン刺激試験（CCCT）.外因性FSH卵巣予備能試験（EFORT）又はFSH刺激試験（FCT）及びゴナドトロピン放出ホルモン作動薬刺激試験（GAST）等。 様々な卵巣刺激検査は.個々の基礎ホルモン測定よりも優れていますが.検査に時間がかかり.費用も高くなります。