鎮痛薬は緊張型頭痛の急性発作時の痛みを和らげるために使用される。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、緊張型頭痛の急性発作時の鎮痛にしばしば使用される。 例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンなどである。 カフェインの併用はNSAIDsの有効性を高めるが、薬物乱用頭痛のリスクも高めるため、一般的には第二選択として用いられる。 鎮痛薬の単独使用は月に14日を超えてはならず、カフェインと併用する場合は、反跳性頭痛を避けるために月に9日を超えてはならない。 短期間の薬物治療で緩和が困難な場合は、一般にアミトリプチリンとして知られる三環系抗うつ薬などの予防薬を考慮すべきである。 緊張型頭痛が起こる場合は、医師の管理下で薬物療法を行う。