ERSA（ゲフィチニブ錠）の生存期間中央値は10ヶ月である。臨床観察によると.ERSAの薬剤耐性化時期は平均1年程度.早い人では半年で耐性化.遅い人では1年半.2年使用しても耐性化しない人もいますが.その割合は極めて低く.5年使用した人もいるほどです。個人差はかなり大きいです。しかし.そのほとんどが1年以内に耐性を獲得します。 ERSAが耐性かどうか（まだ有効かどうか）を判断する方法 薬剤耐性はほとんどの薬剤で発生しますが.早く発生する場合と遅く発生する場合があり.肺がん治療ではERSAも例外ではありません。 有効性と薬剤の使用期間の関係は.この有効性と薬剤の使用期間の折れ線グラフで比較することができます。このアイコンは.薬効と使用期間の実態を表しているわけではなく.あくまで視覚的に理解しやすいように例示しているに過ぎません。一般に.有効な治療を受けている患者さんの場合.ERSAを使い始めて最初の3ヶ月は.症状の改善や精神的な展望が最もよく感じられると言われています。3ヶ月を過ぎると.プラトー期に入る。この期間は.ERSAの効果はまだあり.「良くもなく悪くもなく」.腫瘍はもう縮小せず.大きくもなく.転移もなく.病状は比較的安定しており.これをプラトー期と呼んでいます。プラトー期を過ぎると.徐々に始まる進行性の薬剤耐性期に入り.不完全薬剤耐性期と呼ばれる時間の経過を必要とする病態になります。不完全薬物耐性期を過ぎると.完全薬物耐性期に入り.全く効かなくなります。 したがって.不完全耐性期に入ったら.注意し.早期に対策を講じ.積極的に治療し.病気の進行を抑制する必要があります。 エリスロキサやトローチを服用した後の患者さんにとって最も重要な問題は.薬剤耐性の発生原因です。薬剤耐性後の最も効果的な治療法は何でしょうか？大多数の人は.薬剤耐性後にどうすればいいのかに焦点を投じているのではないでしょうか？実際.薬剤耐性後の治療薬は非常に少なく.臨床効果も確認されていない.あるいは乏しいのが現状です。 では.エレザックやトローチが有効な後に.耐性を遅らせる.あるいは耐性になる前に代替療法を見つけるために.どのような選択肢があるのかをもっと考えるべきではないでしょうか？ EGFR TKI治療失敗後の獲得耐性では.約50％がT790M変異.約20％がc-MET遺伝子増幅と考えられており.残りは具体的な耐性メカニズムがまだ明確になっていないのが現状です。 エリスロキサやトローチ抵抗性後に現在一般的に用いられている方法をいくつか.ここに挙げておきます。 1.化学療法。リピトール＋白金製剤 2.パゾパニブまたはドキソルビシン 3.バンデタニブ 4.アファチニブ 5.セツキシマブ 6.アファチニブ＋セツキシマブ T790M変異が陽性である患者に対して.ORRを主要試験エンドポイントとしてアファチニブとセツキシマブの併用を行った世界初の第2相臨床試験が行われました。その結果.登録された53名の患者さんのうち48名（90.6%）が病勢コントロールを達成し.有効性評価可能な患者さんではORR52.8%（28/53）.T790M変異陽性患者さんではORR 54.5%（18/33） を確認し.1例が完全寛解に至ったことが示されました。また.患者さんの忍容性も良好でした。 この第II相試験でも.T790M変異によるNSCLCの獲得耐性に対して.EGFRの細胞外部分（セツキシマブ）と選択性の高い新しい細胞内変異（T790M変異.アファチニブ）の両方を標的とする併用療法は.第一世代EGFR TKIに対する耐性を克服する新しい治療アイデアを提供し.アファチニブ単独よりも良い治療結果をもたらすかもしれない.と示唆しているようです。上記のレジメンは.個人的には3や6よりも好ましいと思います。 上記のレジメンは.個人的には3や6が好ましく.他のレジメンは臨床効果が低い。 薬剤耐性後は.薬剤耐性の発生の性質を区別することが重要である。 1.原発巣.肺内転移.リンパ腺腫大のみで.腫大の規模が非常に小さい場合は.部分的にしか耐性がないため.ERSAをすべて中止しないことが推奨されます。このとき.他の治療と一緒にERSAの服用を続けることができます。例えば.この状態の患者さんには.一般的にリピトールという単剤とERSAを併用することが推奨されています。ERSAを完全に中止して化学療法を行う場合は.有効な化学療法を受けたことがあるか.化学療法を受けたことがないことが必要であり.その場合は化学療法のためのERSAの中止を検討する必要があります。化学療法の既往があり.その結果が芳しくない場合は.ERSAを完全に中止することが重要である。有効な化学療法の既往がある場合でも.どのようなレジメンを使用したかに注意することが重要である。化学療法剤がほぼ使用されており.第一選択化学療法レジメンと第二選択化学療法レジメンが使用されていた場合.標的薬を完全に中止することも賢明です。がん細胞は標的薬に耐性があるため.化学療法薬にも耐性があるのです。 2.腫瘍マーカーの上昇のみがエリスロマイシンの投与中止の基準ではありません。CEAが上昇し.画像診断で薬剤耐性が確認できないのに.ERSAを中止して化学療法を受けようとする患者さんがいることは不承認とします。しかし.例外的な方もいらっしゃいます。例えば.発病時にいきなりERSAを投与され.1年半後にCEAの上昇を認めた患者さんがいます。その際.もう1カ月ERSAを服用してもらい.CEA＋胸部CTを経過観察しましたが.胸部CTはあまり変化せず.CEAは直線的に上昇し.薬剤耐性の兆候を示しました。化学療法は未施行であったため.ERSAを中止し.直接化学療法に移行することを勧めた。標準的な化学療法を4回行ったところ.CEAは大きく低下し.胸部CT画像も安定した。その後.ERSAの服用を継続し.状態はやはり非常に良好でした。CEAはその後少し上がりましたが.許容範囲内であり.重要なのは状態良好＋画像安定です。 3.新たな転移が現れた場合.ERSAの服用はいつ止めるべきですか？ (1)孤立性転移がある場合は.転移を積極的に治療し.同時に標的薬の服用を継続することが可能です。 (2)多発性転移がある場合は.薬剤耐性が強いと考え.標的薬を中止し.化学療法を行うことをお勧めします。化学療法が失敗した場合は.再度.標的薬を使用し.それでも効果がある場合もあります。 4.早期で標的治療が有効で.その後に新たな転移病巣が現れたり.新たに進行した場合.腫瘍の不均一性の原則から.EGFR変異のないがん細胞の増殖による新しい肺がん病巣かもしれないが.EGFR変異のある腫瘍細胞はまだ標的治療薬で阻害されている。このとき.標的薬を中止すると.標的薬で抑制された元のEGFR変異がん細胞がさらに増殖し.このEGFR変異肺がん細胞は.生命力の強い悪性度の高い部分であることが多く.さらに転移や進行が起こりやすくなっています。 そのため.標的薬耐性後の治療は慎重を期す必要があり.安易に中止することはできません。過去には.薬剤を中止した後.急激に病状が進行し.副作用につながった患者さんもいました。