乳がんの早期診断.手術後の再発・転移を防ぐための補助療法の合理的な使用により.死亡率の上昇を伴わずに乳がんの発生率は年々増加しています。 乳がんの伝統的な治療法であるアジュバント化学療法は.新薬の登場が考えにくいため.その重要性は変わりません。 本稿では，乳癌の術後補助化学療法の基本的な考え方を紹介し，臨床現場での経験や最新の学会からの情報を踏まえながら，実践で直面するトピックについて考察する。
1.すべての乳がん患者さんに術後補助化学療法が必要でしょうか？
乳がんはもはや単一疾患ではなく.2007年のSt c.allen Conferenceのコンセンサスでは.腋窩リンパ節転移.ホルモン受容体.腫瘍の大きさ.組織学的悪性度.年齢.HER-2の状態.末梢血管の浸潤の有無などの因子に基づいて.乳がん患者を低.中.高リスクに分類しています。 低リスクの患者さんに対しては.当時のガイドラインではアジュバント化学療法は推奨されておらず.中リスクの患者さんに対しては.ホルモン受容体の状態に応じて化学療法を検討し.高リスクの患者さんに対しては.ルーチンに化学療法を行うべきとされています。 患者さんのリスクとベネフィットの比率を考慮して.治療計画を立てる必要があります。 当時は.腋窩リンパ節の状態などの臨床病理学的特徴が.再発転移の最も重要な予後因子であることに変わりはありませんでした。
2013年のStGallenコンセンサスでは.遺伝子解析または免疫組織化学に基づいて異なるサブタイプに分類することができ.これらのサブタイプは異なる生態を持ち.局所および全身治療に対する効果が異なる。 臨床応用を容易にするため.コンセンサスでは.遺伝子解析と合わせて臨床病理学に基づくサブタイプ分類が強調されています。 ホルモン受容体.HER-2.Ki67の状態により.Luminal A.Luminal B.HER-2陽性.トリプルネガティブの4つに大別されます。
LuminaIA：エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）陽性.HER-2陰性.Ki67＜14％.Luminal Bは.Luminal B（HER-2 negative）：ER陽性かつHER-2陰性かつPR陰性またはKi67≧15％.Luminal B（HER-2 positive）：ER陽性。HER-2陽性：HER-2が過剰発現しており.PRとKi67の状態にかかわらず.HER-2が陽性であること.ERとPRが陰性であること.トリプルネガティブ：ERとPRが陰性でHER-2が陰性であること。 一般に.サブタイプの分類によって.全身的な治療方針が決定されます。
Luminal A乳がんは通常内分泌依存性で化学療法の感受性が低く.Luminal BはER陽性ではあるが内分泌依存性は低く化学療法が必要であり.トリプルネガティブ乳がんは内分泌依存性がなく.有効な分子標的治療が明確でないため化学療法がより必要で.HER-2陽性タイプはTrastuzumabと化学療法併用による治療が適しているとされている。 しかし.術後補助化学療法を決定する際には.腋窩リンパ節転移陽性.特に3個以上のリンパ節転移陽性などの臨床病理学的病期分類の重要性を強調し.遺伝子21や遺伝子70検査による再発リスクなどの要因は.やはり化学療法を決定する上で重要な要素であると言えます。
2.術後補助化学療法を開始する最適な時期
アジュバント化学療法を開始する最適な時期は不明で.一般的には術後数週間後に通常の治療を開始しますが.より早い治療が良いのか.治療が遅れると予後が悪くなるのか.不明です。 CMF化学療法レジメンを用いたレトロスペクティブな研究であるIBCSG試験では.ホルモン受容体陰性の閉経前患者が術後21日目に治療を開始すると.遅延治療と比較して10年DFSが有意に改善した（60%対34%.p=0.0003）。ロイヤル・マースデン病院からのプロスペクティブデータでは.1100人以上の患者がアジュバンント化学療法を受けて.約60%は Royal Marsden病院のプロスペクティブデータによると.1,100人以上の患者が術後補助化学療法を受け.約60％がアントラサイクリン系薬剤を投与され.21日以内の化学療法と遅延化学療法の間でDFSまたはOSに差がないことが示されています。 そのため.術後補助療法の開始時期は.患者さんの術後切開部の回復状況や全身状態などと照らし合わせて判断する必要があります。
3.化学療法の期間
CMFを用いた5つの試験のEBCTGメタアナリシスでは.6ヶ月を超える治療による生存率の向上は認められなかった。2つの試験では.4週間のACと6週間のCMFの間に同等性が認められた。 最初の試験は.リンパ節転移陽性のTAM抵抗性腫瘍を対象としたNASBP B-15試験で.2番目の試験はリンパ節転移陰性.ER陰性患者を対象にTAM使用または非使用のACまたはCMFに無作為に割り付けたNASBP B-23試験である。他の無作為化臨床試験では.FACやFECなどのアントラサイクリン系の同コースはCMFと比較してOSとDFSが著しく改善することが示されている。 FAC/FECがAC/ECより有意に優れているか.治療サイクルが長いか（FEC/FAC6-8サイクル対AC4サイクル）は不明であるが.FASC-OI試験では.FEC50を6サイクル行う方がFEC50または75を3サイクル行うより優れており.OSに関してはFEC50を6サイクル行う方が3サイクルより優れていることが示された。
4.化学療法のレジメンと投与量
1970年代に登場したCMFレジメンは.最初の有効な術後補助化学療法レジメンであり.長年にわたり主要な術後補助療法レジメンであり続けました。 オックスフォード大学のレビューでは.主にCMFベースの化学療法レジメンに関する47の臨床試験を分析し.アジュバント化学療法が再発と死亡のリスクを有意に減少させることが示されました。 有益性は腋窩リンパ節の状態.ホルモン受容体.TAMの使用とは無関係であったが.有益性の程度は年齢と閉経状態と関連していた。 50歳未満のリンパ節陽性患者では.化学療法は10年生存率を10％有意に改善した（53％ vs 42％）。50歳未満の10＝70歳以上では.有益性はほとんどなかったが.このサブグループは小さかった。
(1) アントラサイクリン系薬剤は.乳がん化学療法において欠くことのできない基幹薬剤であり続ける
EBCTCCのレビューでは.無再発生存期間とOSの観点から.従来のCMFレジメンと比較して.アントラサイクリン系薬剤の有益性は小さいが.有意であることが示された。 また.他の研究でもアントラサイクリン系薬剤による治療の有用性が確認されています。 カナダ国立がん研究所MA.5試験では.6週間のFECが6週間のCMFより優れていることが示され.Southwest Oncology Group 8897臨床試験では.FACがCMFより優れていることが示されました。 臨床ではさまざまなレジメンが使用されています。
ドキソルビシンとエピルビシンは.現在臨床で使用されている2つの主要なアントラサイクリン系薬剤です。 Cancer and Leukaemia Group B（CALGB）9344試験では.リンパ節転移陽性乳がん患者を対象に.AC化学療法4コース±4週間.パクリタキセルとドキソルビシン（アドリアマイシン）を60.75.90mg/m2の3用量群に無作為に割り付けました。 その結果.ドキソルビシンの標準投与量は60mg/m2であり.60mg/m2以上では明確な効果がないことがわかりました。
エピルビシンの標準投与量については.フランスの補助研究グループ（FASG-05）試験において.リンパ節転移陽性の予後不良の患者を対象に.FEC 50（エピルビシン50mg/㎡）6週間投与とFEC 100（エピルビシン100mg/㎡）6週間投与のいずれかに無作為に割り付けました。 OS（77.4％対65.3％）。 しかし.それに伴い.顆粒球減少.貧血.悪心・嘔吐.口内炎.脱毛.グレード3の感染症などの毒性も増加しました。
US Oncology 9735臨床試験では.1997年6月から1999年12月にかけて.1016名の患者が.4週間の標準用量のAC（60および600mg/m2.510名）またはTC（75および600mg/m2.506名）を投与されるよう無作為に割り付けられた。 追跡期間中央値7年におけるDFSは75％対81％.HR=0.74.p=0.033。 OSは82％対87％（HR=0.69.p=0.032）で.DFS.OSともに7年後のTCはACより優れていた。 この試験の結果は.アントラサイクリン系薬剤の地位を覆すものではありませんが.特に高齢者やアントラサイクリン系薬剤の使用が禁忌となる心臓病の既往を持つ患者さんにおいて.術後補助化学療法に代わる選択肢を提供するものと考えています。
(2)パクリタキセルの意義
大規模なサンプルを用いた現在の臨床試験では.アジュバント療法としてのパクリタキセルの潜在的な重要性が浮き彫りになっています。 リンパ節転移陽性患者において.アントラサイクリン系薬剤にパクリタキセルを追加することの有効性を評価した4つの重要な臨床試験の結果は.先に報告されている3。CALGB9344試験では.3 1 2 1症例が異なる用量のAC±4サイクルのパクリタキセルを4週間投与するよう無作為化され.タイトシダーの追加によりDFS（絶対値50%.P=0.0023）とOS（絶対値3%.P=0.0064）に小さいながらも統計的に有意差が示された。 は.小さいながらも統計的に有意な差を示しました。
NSABP B-28試験は.同様にデザインされた試験で.3,000人の患者をAC4週連続投与とパクリタキセル4週投与に無作為に割り付け.AC単独投与4週を比較した。 パクリタキセル群では.DFSに4％の有意な改善（72％ vs 76％.p=0.008）が見られたが.OSに差はなかった（85％ vs 85％.p=0.46）。 この2つの試験間の有効性の違いは.パクリタキセルの追加ではなく.治療レジメンの違いによるものかもしれません。
3番目の試験であるBCIRG（Breast Cancer International Research Group）001は.ドセタキセル（Tysodi）とアントラサイクリン系薬剤を順次ではなく.同時に適用して比較したものである。 この試験は.1491名の患者を対象に.標準的な6週間のFACレジメンと6週間のTACレジメンのいずれかに無作為に割り付けました。 第2中間解析の時点で.追跡期間中央値55ヶ月.イベント数399件で.TAC群はDFS（75％対68％.p=0.001）とOS（87％対81％.p=0.008）を有意に改善しました。 毒性関連死亡は両群で同程度であったが.顆粒球減少性発熱の発生率はTAC群で高く（ciprofloxacin経口剤を併用したにもかかわらず）.両群でそれぞれ24.7％と2.5％となった。
4番目の試験であるフランスのPACS01試験では.リンパ節転移陽性患者を対象に.3週間FECと3週間ドセタキセル100mg/m26週間FEC l00を比較した。5年DFSは両群で78.3％と73.2％（HR 0.83，p=0.012 ）で.連続ドセタキセル群の優位性が示された。 OSに関しても同様の結果が得られ.5年OSは両群でそれぞれ90.37％.86.7％でした（HR 0.77, p=0.014）。
顆粒球コロニー刺激因子支持の2週間投与を3週間に代えて行う.いわゆるdose-dense chemotherapy CALCB 9741試験では.腋窩リンパ節陽性乳癌患者において.集中治療群（4週間集中ACレジメンと4週間集中パクリタキセルを順次投与）が従来の3週間レジメンに比べて有意に有効であり.4年DFSがそれぞれ82%と75%であることが示された。 また.顆粒球減少性敗血症の発生率は.集中治療群で低かった。 同様に.イタリアの抄録のみの試験では.6週間のFECによる集中治療が有効性を高め.顆粒球減少性敗血症の発生率を低下させることが示されました。 集中治療で補助療法の期間を短縮することは患者さんにとってより魅力的であり.顆粒球減少性敗血症を減らすことは医療資源を節約することになります。
パクリタキセルの主要類似化合物であるパクリタキセルとドセタキセルのアジュバント療法への有効性は多くの臨床試験で証明されていますが.それぞれの有効性を直接比較した研究はほとんどありません。 2008年のLaurent IIらのメタアナリシスでは.パクリタキセルを含むレジメンはドセタキセルを含むレジメンよりDFSのリスク比（HR）がわずかに低かった（0.80対0.86）。 どちらのパクリタキセルがより効果的であるかを確認する決定的な証拠はない。
2008年に発表されたいくつかの臨床試験では.パクリタキセルを含むレジメンを順次投与または併用投与した場合の有効性が比較されています。
NSABP B30試験では.AC→D（AC sequential docetaxel）順次投与レジメンは.AD（doxorubicin + docetaxel）併用投与レジメンよりもDFSとOSが有意に良好で.DFSではDAC（docetaxel + doxorubicin + cyclophosphamide）レジメンに対して有意に優位であることが示された。 BIG2-98試験のパクリタキセル含有レジメンでは.A→T→CMF（ドキソルビシンの後にドセタキセルとCMF）のDFSは.通常のアントラサイクリン系レジメンAC→CMFより有意に良好であった（HR=0.83.p=0.047）が.それ以上の改善はなかった。
(3) アジュバント療法におけるカペシタビンの役割
2001年9月から2006年12月までに合計633名の患者さんが登録され.標準治療群326名には4週間ごとに経口［CMF（C100mg/m2 d1〜d14経口.M 40mg/m2 d1，d8.FU 600mg/m2 d1，d8）×6週間］が投与されました。 Capecitabine群では307例［X(2000mg/m2 d1~d14) 3週ごと×4週］で.61％が70歳以上.54％が50px以上の腫瘤.69％がリンパ節陽性.66％がHR陽性であった。
追跡期間中央値2年では.標準治療群で骨髄抑制が多く.カペシタビン群で手足症候群の発生率が高く.カペシタビン群で薬剤関連死が2件発生しました。 最終的な結論は.高齢の患者.特にHRが陰性の患者において.Capecitabine群は標準的なCMFまたはACレジメンより悪いというものであった。
もう一つの大規模な試験は.フィンランド乳癌研究グループ（FBCG）が実施した大規模な前向きオープン多施設無作為化第I相臨床試験であるFinXX試験で.T-CEF（ドセタキセル-シクロホスファミド＋エピルビシン＋5-フルオロウラシル）レジメンとXT-EX（これは.5-フルオロウラシルに代わってカペシタビンがドセタキセルに先立って使用）を比較し.以下の参加基準で実施されました。 リンパ節転移が陽性.または同時期にプロゲステロン受容体（PR）陰性を示す直径以上の乳がん患者を.リンパ節転移陽性数（3または>3）.HER-2状態（陽性または陰性）.試験施設によって層別化したもの。 初期解析（追跡期間中央値3年）の結果.カペシタビン群で再発率が低いことが確認されましたが.追跡期間59ヶ月では両群間に再発の差はありませんでした。 また.全生存率（OS）にも差はありませんでした。
カペシタビンを術後補助化学療法に追加したもう一つの第III相試験はUSON01062試験で.AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）4サイクル→T（ドセタキセル）4サイクルとAC4サイクル→TX（ドセタキセル＋カペシタビン）4サイクルの術後補助化学療法の有効性を比較したものです。 中央値5年の追跡調査において.両群のDFSに統計的な差はなく.AC→TX群の患者さんはAC→T群の患者さんに比べて有意にOSが良好であった（p=0.011）という結果でした。
(4) アジュバント療法におけるゲムシタビンの役割
ゲムシタビン単独で進行乳癌に良好な活性を示し.パクリタキセルとの併用でいくつかの相乗効果を示しています。 無作為化第III相臨床試験tAnGoは.早期乳癌におけるEC-TとEC-GTの役割を比較したもので.2001年8月から2004年11月にかけて3,152人の患者さんがEC-GT群（1,576人）とEC-T群（1,576人）に無作為に割り付けられました。
EC-GT群には.E 90mg/m2 iv d1を3週間毎に繰り返し.C 600mg/m2 iv d1を3週間毎に繰り返し.T 175mg/m2 iv d1.G 1250mg/m2 iv d1.8dを3週間毎に繰り返し4週間投与しました。 EC-T群は.E 90mg/m2 iv d1を4週間.C 600mg/m2iv d1を3週間毎に繰り返し.T 175mg/m2 iv d1を3週間毎に順次4週間繰り返した。 これらの患者のうち.77％が腋窩リンパ節転移陽性.55％が50歳未満.41％がER陰性.37％がPgR陰性.26％がHER2過剰発現でした（合計909名の患者が検査されました）。 追跡期間中央値35ヶ月では.DFS HR=1.0, 95% CI 0.8-1.2, P=0.96; OS HR=I.I, 95% CI 0.9-1.4, P=0.35 で.両群間に有意差はなかった。 このレジメンにこの用量のゲムシタビンを追加することによる利点は観察されないと結論づけられた。
NSABP B-38試験では.リンパ節転移陽性の乳がん患者4894人の術後補助療法において.DDAC_TGとDDAC_TおよびTACレジメンの有効性と安全性が比較されました。 追跡期間中央値64ヶ月の結果.3つのレジメンの毒性は異なり.5年無病生存率（DFS）はDD AC→TG群80.6%.DD AC→T群82.2%.DD AC→TG群.TAC（docetaxel＋AC）群80.6%.80.1%（P=0.71）であった。 TとTACレジメンはDFSとOSに差がなく.DDAC→TにGを追加してもさらなる生存率の向上は得られなかった。
5.放射線治療内分泌療法の順序付け
INTOIOI試験では.化学療法後に内分泌療法を順次投与することが.内分泌療法と化学療法の併用よりも優れていることが示されました。 放射線治療の順序については.明確な結論は出ていない。 放射線治療の順番は.患者さんの主なリスクが全身転移なのか局所再発なのかを考慮する必要があり.全身転移のリスクが高い場合は化学療法を.局所再発のリスクが高い場合は放射線治療を優先させます。 放射線治療と内分泌療法は併用することができます。
概要
ボナドンナの乳がん後のCMFに対するアジュバント化学療法の臨床研究は.30年の追跡調査を経て.無病生存率と全生存率の改善を示し続け.乳がん手術後のアジュバント化学療法の地位を確立しています。 さらなる臨床研究により.アントラサイクリンを含む化学療法レジメンがCMFレジメンよりも優れていることが証明されました。 アントラサイクリン系薬剤にパクリタキセルを順次または同時に追加することで.より効果的であることが示されています。
早期乳癌における術後補助化学療法の目標は治癒を達成することであるため.レジメンの選択はガイドラインの遵守と標準化された治療行動に重点を置く必要があります。
1.標準化学療法レジメンには.標準的な薬剤.投与量.治療間隔.治療コースが含まれます。
2.アントラサイクリンを含むレジメンとしては.CAFレジメン.CEFレジメン.ACレジメン.CEレジメンが一般的に使用されており.どちらが優れているかという厳密な比較はなされていない。
2.アントラサイクリン系薬剤投与後のパクリタキセルとドキソルビシンの順次投与による治療効果に大きな差はないが.ドキソルビシン3週間投与とパクリタキセル1週間投与では.パクリタキセル3週間投与よりも高い効果が期待できる。 したがって.アントラサイクリン投与後のパクリタキセル3週間連続投与は.もはや標準的な推奨レジメンではありません。
4.アジュバント療法におけるアントラサイクリン系薬剤とパクリタキセルの順次適用は.同時使用よりも有効な場合があるため（A-T>AT）.AT併用はアジュバント療法の選択肢としては推奨されない。
5.ゲムシタビン.カペシタビンのアジュバント療法での位置づけについては.確固たるエビデンスはありません。