上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）阻害剤は.固形がんに対する有効性が実証された新しい標的治療薬である。 開発研究は.腫瘍の発生と転移が細胞シグナル伝達におけるプロテインチロシンキナーゼと密接に関係していること.チロシンキナーゼは主に多くの重要なタンパク質のチロシンキナーゼ残基のリン酸化を触媒することによって細胞の増殖と分化に影響を与えること.ほとんどの腫瘍でEGFRが過剰発現していることがチロシンキナーゼ活性上昇に直接関係しているという考えに基づいている。 そのため.EGFRとそのチロシンキナーゼを標的としたEGFR標的治療薬の開発は.今日の抗腫瘍研究の新たなホットトピックとなっています。 最近の基礎研究および臨床研究により.EGFR-TK標的薬が腫瘍の治療に有効であることが証明されています。 現在.EGFR-TK阻害剤には.主にEGFRの細胞外領域に作用し.リガンドのEGFRへの結合を競合的に阻害して受容体を不活性化するモノクローナル抗体（IMC-C225.ABX-EGF）と.細胞に入り込み.直接細胞内領域に作用できる小型化合物（イレッサ.OSI-774）があり.この2つのクラスが主流となっています。 EGFRの細胞内領域で.ATP結合を阻害し.チロシン活性を阻害する。 モノクローナル抗体と低分子化合物は作用機序が異なりますが.どちらもin vitro細胞.in vivo動物実験.臨床試験で有意な抗腫瘍活性を示しました。 中でも低分子のチロシンキナーゼ阻害剤は.経口投与が可能で.細胞に直接入り込んで標的酵素を阻害することから注目されている。 EGFR標的薬の臨床効果は心強いものですが.これらの薬剤は腫瘍を殺すというより抑制するだけで.単剤での臨床効果は15％程度です。 したがって.化学療法との併用により.抗腫瘍効果をさらに向上させることが期待されます。 最近の研究では.EGFR-TK標的薬のIMC-C225.IRESSA.OSI-774と作用機序の異なる化学療法剤の併用により.程度の差こそあれ抗腫瘍効果が向上することが示されています。 このため.EGFR-TK標的療法と化学療法を併用した臨床第Ⅱ相および第Ⅲ相試験も.さまざまな固形がんを対象に実施されています[6-8]。 Herbstらは.シスプラチンを含む併用化学療法（SD+PD）を行わなかった頭頸部扁平上皮がんに対して.IMC-C225+シスプラチンの有効率（CR+PR）が20％以上であったことを報告しており.化学療法との併用が臨床転帰を改善させることを示している。 米国東部腫瘍学共同研究グループによる無作為化第III相臨床試験では.プラセボ＋シスプラチンの頭頸部がんに対する有効率が9.3％にとどまったのに対し.IMC-C225＋シスプラチン群では22.6％で.TTP中央値の有意な延長は認められませんでした。 Gatzemeierらは.進行性非小細胞肺がんに対するIMC-C225とシスプラチンおよびノルバデックスの併用療法の有効率を50％とし.シスプラチン＋ノルバデックス単独療法の29％を上回ると報告した[12]。 しかし.IRESSAやOSI-774と化学療法を併用することで効果が向上したという臨床報告は稀であり.Fandiらは.進行性非小細胞肺がんにおいてIRESSAとTysodiを併用してもTysodi単独と比較して有意な効果の改善を認めなかったと述べている。 分子生物学的理論に基づいた新しい治療法である標的治療は.従来の化学療法薬とは作用機序が全く異なるため.様々な標的薬の作用機序や特徴が全く同じというわけではありません。 したがって.異なる標的薬と化学療法の併用で相乗効果や相加効果が得られるのか.その併用作用のメカニズム.最適な効果.最適なレジメンを臨床試験前に系統的に明らかにする必要がある。EGFR高発現腫瘍は化学療法に対して比較的感受性が高いが.化学療法に対する腫瘍抵抗性はその増殖シグナルの低下と関連していると考えられている[14]。 標的療法を化学療法と同時またはそれ以前に行った場合.化学療法の効果を減弱させる可能性があります。 逆に.化学療法を複数サイクル行う導入療法を先に行うと.EGFRの発現量がさらに上昇し.その後の標的薬がより標的化される可能性があります[15-16]。 このように.EGFR-TK標的薬と化学療法の併用は.2つの薬剤の効果の単純な総和ではない可能性が示唆された。 標的治療と化学療法をどのように合理化し.その効果を最大限に発揮させるかは.今後取り組むべき喫緊の臨床課題である。 EGFR-TK標的薬の作用機序はユニークである。 現在知られている作用機序は.EGFR-TK阻害.腫瘍細胞の損傷修復阻害.G1期の細胞遮断.アポトーシス誘導・維持.抗新生血管形成などである。 EGFR高発現腫瘍は化学療法に対して比較的感受性が高く；化学療法に対する腫瘍抵抗性は増殖シグナルの低下と関連しているので.化学療法との併用効果の解析は.EGFR-TK標的薬の作用機序に基づき.投与のタイミングと投与順序についてであるべきであろう。 化学療法との同時または前投与は.それらの併用効果に影響を与える可能性があります。 これは.(1)標的療法を化学療法と同時または化学療法の前に行った場合.EGFRシグナルが阻害されることにより.化学療法の効果が減少する可能性があるためです。 標的療法の前に化学療法を行うと.腫瘍のEGFR発現が誘導され.シグナル伝達が亢進するため.その後の標的療法がより標的化される可能性があります。 (2) 細胞はG2/M期からDNA修復と分裂を始めるため.化学療法による細胞損傷後.G1期の細胞をブロックする後続の標的治療は.損傷細胞の修復をさらに妨げることになります。 (3) これまでの基礎研究から.EGFR-TK標的治療と化学療法の併用により.アポトーシスがさらに促進されることが明らかになっています。 私たちの以前の研究では.EGFR-TK標的薬が化学療法によるアポトーシスを維持できることを発見しました。 (4) EGFR-TK標的治療がTGFα.VEGF.インターロイキン-8.bFGFの発現・分泌に影響を与え.新生血管を抑制することが研究で明らかにされています。 しかし.この効果は.有効な化学療法後の腫瘍の微小血管の初期形成に対しては明らかであるが.進行した腫瘍の大きな血管に対しては効果が出にくいことが考えられる。 したがって.EGFR-TK標的薬と化学療法の併用は.理論的には.どのように合理的にグループ分けするか.最適な投与タイミング.最適な投与順序を検討する必要があります。 モノクローナル抗 Her-2/neu 抗体であるハーセプチンとパクリタキセルまたはアド リアマイシンとの併用療法が進行乳癌の臨床成績を有意に改善し.生存期間を延長することが示されたため. EGFR-TK 阻害剤の臨床研究は.標的薬剤によって異なる作用機序や特性を十分に理解せず.ハーセプチンと化学療法併用時の用量設定を基本的に コピーしている。 異なる標的薬と異なる化学療法剤の併用効果を十分に検討し.2種類の薬剤の併用投与の最適なタイミングや順序を十分に評価せず.単に2種類の薬剤の同時投与や標的薬→化学療法という順序を臨床的考察から採用し.それらの併用による抗腫瘍効果に影響を与える可能性があり.結果としてEGFR-TK標的薬と化学療法併用に関する単一の臨床研究モデルになってしまっていること。 このため.標的薬と化学療法を併用したいくつかの臨床試験では.結果がまちまちでした。 これらの臨床試験の中には.有望な結果を示したものもありますが.標的療法と化学療法の併用は臨床的有用性を増加させないという結果を示したものもあります。 軍事医学アカデミー307病院の研究者は.イタリアのNCIの研究者とともに.分子薬理学の観点からIRESSAと異なる化学療法剤の併用メカニズムを調査し.標的薬IRESSA.化学療法剤.異なる併用レジメンが抗腫瘍効果.細胞内薬剤濃度.シグナル伝達分子の制御に及ぼす影響を系統的に研究しました[18-19]。 大腸がんに対するイレッサとシュウ酸白金製剤.イリノテカン.5-フルオロウラシルなどの化学療法剤の併用効果は.いずれもレジメンに依存することが明らかになりました。 イレッサと化学療法剤の併用効果には.最適な投与方法とタイミングがあるという説が初めて提唱されたのです。 私たちの研究は.IRESSAが化学療法によるDNA損傷の修復を阻害することを示しています。IRESSAのより大きな効果は.アポトーシスを誘導するだけでなく.化学療法によるアポトーシスを維持することです。 さらに研究を進めると.この作用は.IRESSAが化学療法剤の細胞内濃度を維持し.EGFRの表現型活性とその下流分子の発現を調節する能力に基づくことが明らかになりました。 また.イレッサと化学療法との併用には.最適な投与順序だけでなく.最適な投与比率があることがわかりました［。 私たちは従来.「効くなら処方を変えない.効かないなら変える」という原則のもと.化学療法を順次投与することを提唱してきましたが[20].IRESSAと化学療法の分子メカニズムの解明を踏まえ.化学療法導入後に化学療法を中止し.IRESSAを順次連続投与することが最適モデルとなると提案するものです。 この順次投与方式は.腫瘍の増殖抑制を持続させる可能性があると推測されます。 化学療法を突然中止する利点は.(1)化学療法の毒性副作用を止め.患者さんを完全に回復させることができる.(2)イレッサ単体の効果を観察することができる.ことです。 腫瘍病変が縮小し続けるか.あるいは消失するようであれば.長期的に適用して効果を定着させることができる。病変が縮小しなくても.安定している限りは.CRおよびPR患者と同等の生存期間が得られると考え.SD≧6ヶ月の臨床効果を期待して長期投与できる。（3）IRESSAは血漿半減期が約24時間なので一度失敗すると.我々のin vitro試験により.その イレッサの細胞分裂や増殖に対する効果は.洗浄除去後数時間で回復するため.腫瘍は元の有効な化学療法レジメンに対してまだ感受性があり.イレッサを中止した数日後に化学療法の再開を検討することができる。 進行性非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんを対象としたイレッサの進行中の臨床試験でこの方法を用い.その結果.順次投与の利点が最初に示されました。 進行した非小細胞肺がん患者の1人は.両肺に複数の優勢病変があり.複数の骨転移.リンパ節転移.骨盤の優勢病変が確認されました。 外部病院において.ケンザイム＋シスプラチン.パクリタキセル＋シュウ酸プラチナ.タイソデックス＋カルボプラチン.タイソデックス＋ノビブリウムなどの化学療法を複数サイクル.病巣の一部には放射線治療を7ヶ月間にわたって実施したもの。 ほとんどの化学療法レジメンは有効でしたが.化学療法の各サイクルの寛解期間が短すぎたため.腫瘍は1カ月もしないうちに再び進行してしまいました。 放射線治療と化学療法を続けた結果.患者さんとその家族は.毒性の副作用があまりにも大きく.腫瘍の進行が速すぎたため.治療に全く自信を持てなくなりました。 VP-16＋シュウ酸白金＋イソシクロホスファミドの化学療法を1サイクル行い.腫瘍は著しく退縮し.2サイクル後にはさらに病巣が縮小しましたが.患者の体調も著しく低下してしまいました。 この症例では.化学療法を突然中止し.IRESSAを順次投与したところ.1ヶ月後にSDと再評価されました。現在.IRESSAを約2.5ヶ月投与していますが.病変の進行はまだありません。 最近.国際的な腫瘍学会で大きな関心を集めていた進行性非小細胞肺がんに対するイレッサの化学療法との併用に関する2つの第III相臨床試験（英国と米国で同時に実施）の結果は.期待外れのものであった。 その結果.IRESSAとパクリタキセル＋カルボプラチン.およびケンザイム＋シスプラチンの併用は.化学療法単独と比較して患者の生存率を改善しないことが明らかになった[10,22]。 この臨床結果は.我々の研究で得られた知見と.IRESSAの今後の臨床応用のための提案されたアイデアを否定するものである。 化学療法の感受性は腫瘍の増殖活性に関係し.増殖活性の低い腫瘍は化学療法に抵抗性であることが多くの研究で示されています。 両試験の臨床デザインは.同時投与というモードであったことに留意しています。 その結果.イレッサは腫瘍の増殖成長を阻害し.化学療法の効果を低下させ.薬剤の組み合わせによる相乗効果や相加効果を得られなくなる可能性があります。 したがって.IRESSAと化学療法の最適な組み合わせを評価するために.より合理的な臨床試験をデザインする必要があると考えています。 海外の学者もイレッサなどのEGFR-TK標的薬の腫瘍治療における有効性を認めています。 しかし.標的療法と化学療法をどのように合理化するかについては.まだ混乱があります。 化学療法との併用をどうするか.現状は乳がんの治療に使われる内分泌製剤「トリアムシノロンアセトニド」の初期使用と同様です。 トリアムシノロンアセトニドと化学療法の位置づけと.この2つの異なる治療法の合理性は.厳密な前臨床試験と厳密なランダム化比較臨床試験によってのみ決定されるものである。 私たちは.2002年末に米国フィラデルフィアで開催された第1回国際標的癌治療会議.2003年初めにジェノバで開催された第29回イタリア癌学会で.IRESSAと化学療法の併用に関するこれらの考えを述べましたが.結果は散々なものでした。 大多数の同僚はこの意見に同意したが.標的がん治療を優先して有効な化学療法を中止することには.患者の利益を犠牲にするなどの道徳的問題があると考える臨床医もまだ少数派である。 現在.標的治療の臨床応用は.主に進行した非小細胞肺がんや頭頸部がんなど.化学療法では治癒が困難な腫瘍を対象としていることは承知しています。 進行性非小細胞肺がんを例にとると.パクリタキセル＋カルボプラチンやケンザイム＋シスプラチンなど.現在認められている最も有効な化学療法レジメンでさえ.プライマリーケア患者では30〜40％の効果しかなく.完全寛解率はさらに5％以下と言われています。 私たちの臨床経験では.化学療法レジメンが有効であれば.2-3サイクル後に確認することが多いはずです。 化学療法が効果を発揮すると.同じレジメンを6サイクルまで繰り返しても.効果が複合的に良い結果をもたらすケースは稀です。 多くの文献では.パクリタキセル＋カルボプラチンやケンザイム＋シスプラチンなどの組み合わせによる進行非小細胞肺がんの一次治療で6サイクル行った場合のTTP中央値はわずか4-6カ月.二次治療や三次治療ではさらに短いTTPであると報告されています。 したがって.その後の化学療法は.強化療法以上の役割を果たさないかもしれません。 そして.多くの腫瘍は.化学療法を2-3サイクル行った後.耐性の発現により進行する可能性があります。 したがって.不必要で毒性の強い化学療法を繰り返し続けるよりも.断固として中止し.標的療法で長期間経過観察する方が.進行まで効果を維持・拡大することができるのです。 EGFR-TK標的薬はまもなく中国市場に参入する予定で.現在進行中の進行性非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんに対するIRESSAの国際臨床登録試験には.すでに中国のいくつかの病院が参加しています。 しかし.標的薬を適用する前に.その作用特性を十分に理解し.既存の併用化学療法の効果を過度に期待しないこと.標的薬を使う考え方も明確にしなければならず.標的薬は腫瘍の抑制効果しかなく.客観的な臨床効率が高くないから臨床使用に自信が持てず.いたずらに化学療法と重複することはないだろうと考える。 結論として.EGFR-TK標的薬の臨床応用は化学療法との併用が今後の方向性であるが.この二つの治療手段をいかに合理化し.それぞれの利点を発揮させるかは.標的薬と化学療法それぞれの作用機序や特徴を踏まえ.前臨床試験を厳密に行い.妥当な併用プロトコル.最適な投与時期.順序を決定する必要があると考える。