EGFR はチロシンキナーゼ（TK）ファミリーの一員であり.リガンド（EGFR-TK）と結合することで二量体化し.細胞内の複数のチロシン部位をリン酸化して対応する細胞内アダプター分子の結合を仲介し.一連の下流シグナル経路を活性化し.最終的に細胞成長.増殖.分化.接着.移動を制御します。 EGFR-TKは.細胞内の複数のチロシン部位をリン酸化し.細胞内の対応するアダプター分子との結合を仲介することにより.最終的に細胞の成長.増殖.分化.接着および移動を制御する一連の下流シグナル伝達経路を活性化させます。 肺がん発症において.EGFR の変異は epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors (EGFR-TKI) の感受性や患者の予後と関連している。 同定された変異部位は.主にエクソン18-21に位置しています。 変異の特徴は.（1）エクソン19塩基欠失変異.（2）エクソン18変異.（3）エクソン20変異または塩基挿入変異.（4）エクソン21変異.である。 中国では.エクソン18の変異やエクソン19の欠失がより多くみられます。 数多くの研究結果から.EGFR遺伝子変異は.喫煙の有無.性別.腫瘍の病型.人種など.様々な要因に関連していることが明らかになっています。 東洋人集団では.女性.非喫煙者.腺癌患者で変異率が他の集団より高い。 IPASS試験では.EGFR変異がPFSや腫瘍の寛解と関連することが示され.OPTIMAL試験では.EGFR変異を有する患者さんは野生型患者さんと比較してEGFR-TKIによる治療後の効果が高く.全生存期間（オーバーサバイバル）や無増悪生存期間（OS）が長いことが示されています。 (OS）およびPFS（Progressionfreesurvival）が延長されました。 これらの試験結果から.EGFR感受性変異を有する患者は.EGFR-TKIの恩恵を受けるために分子標的治療を選択的に受ける必要があり.したがって.NSCLC患者が標的薬の投与を受ける前にEGFR変異の検査が必要であることが示唆された。 mTOR mTORは分子量289kDaの大型セリンスレオニンキナーゼで.生物種間で高度に保存された構造を持つ。mTORノックダウンは初期胚死亡の引き金となる。 正常な細胞では.mTORは栄養.ストレス.成長因子からのシグナルに応答して翻訳レベルでタンパク質合成を制御し.細胞の移動.成長.分裂.アポトーシスなどのプロセスを制御している。 受容体チロシンキナーゼに作用する細胞外シグナル分子は.K-rasとPI3Kを活性化し.後者が下流シグナルを介してmTORに作用することを可能にする。哺乳類では.mTORシグナルはSGK1またはS6K1に送られ.PI3K/Akt経路に依存している。 正常細胞ではmTORはPI3K/Aktシグナル経路で制御されており.mTORの活性がその機能を正しく発揮できるかどうかを大きく左右し.リン酸化されたmTORは下流の二つの基質.RaptorとRictorを活性化してさらに細胞内翻訳を制御しています。 mTORの下流シグナルのうち.最も重要なシグナル部位は.真核生物開始因子4Eの結合タンパク質である4E-BPと.相対分子量70kdのS6キナーゼであるp70S6Kです。mTOR阻害剤は細胞内のFKBP12に結合して.mTORのリン酸化状態を変化させることによりタンパク質翻訳の開始を阻害します。 現在の研究では.mTOR阻害剤は良好な抗腫瘍活性を有し.その毒性副作用は比較的低いとされていますが.mTOR阻害剤単独の抗腫瘍活性は中程度と考えられており.このクラスの薬剤に関する現在の研究は他の抗腫瘍剤との併用が多いようです。 EML4-ALK融合遺伝子はEGFR変異と共存することはほとんどなく.ほとんどが反発する性質を持つようであり.EGFR-TKIに対する耐性はEML4-ALK融合遺伝子の存在に関連している可能性があることがわかった。Koivunenらは.83株のヒトNSCLC細胞におけるEML4-ALK融合遺伝子の発現を調べ.H2228のみ, DFC1032細胞株とH3122細胞株は.EML4-ALK融合遺伝子阻害剤によってH3122細胞株のみが阻害され.アポトーシスを起こすことができた。 新しい臨床試験では.EML4-ALK融合遺伝子阻害剤の第I相臨床試験で.進行性肺がん患者19名中10名に部分寛解が認められたことが報告されました。 今後.分子生物学的サブタイプの異なる患者さんに対する標的治療でより良い結果を得るためには.肺がん検体でEGFR遺伝子変異と並んでEML4-ALK融合遺伝子の検査が必要になると考えられます。 c-MET c-MET 遺伝子は.ヒト染色体 7q21-q31 に位置し.20 のイントロンと 21 のエキソンからなる。c-MET 遺伝子の発現により.チロシンキナーゼ膜貫通型受容体となり.肝細胞増殖因子（HGF）に結合して下流のシグナル経路を活性化させる。 NSCLCにおけるc-Metの発現は.病期.浸潤.転移.予後不良と関連し.c-Met増幅はNSCLCTKI耐性とも関連します。c-Met増幅コピー数は患者生存率と密接に関連し.増幅コピー数が大きいほど.患者生存率は短く.予後不良となります。 Boccacioらは.ヒト肺癌の発癌にはc-MET遺伝子の変異や増幅が関与し.腫瘍の増殖やアポトーシスの抑制をもたらし.腫瘍の血管新生や遠隔転移に関与することを発見しました。 EGFR-TKI耐性患者ではc-MET遺伝子増幅が増加していることが判明し.EGFR-TKI二次耐性後の新たな標的治療の選択肢となる可能性があります。 分子生物学の進歩に伴い.EGFR-TIKアナログはNSCLCの標的治療において重要な役割を確立しました。EML4-ALK融合遺伝子.mTORおよびc-METもNSCLCの治療においてますます顕著になってきています。 今後.新たな臨床研究によって.標的療法に有望な結果がもたらされ.NSCLC患者さんに対する標的療法の選択肢が増えることが期待されます。