米国では.1996年に前立腺癌による死亡者数41,400人.新規症例数317,000人であったのに対し.1998年には39,200人が死亡.184,500人が新規症例として報告されています。 これは.米国では前立腺がんによる死亡率が減少に転じたことを意味します。前立腺がんは.50歳で30％.60歳以上で40～80％と潜在的ながん罹患率が高いのが特徴ですが.臨床罹患率はわずか1.05％です。
つまり.前立腺がんの性質についてはほとんど分かっておらず.発見されていない隠れ前立腺がんが多数存在し.その生物学的挙動や発生傾向についても深い理解が得られていないのが現状です。 前立腺がんを早期に発見し.その進展を予測するため.より感度の高い方法を見つけることが求められているのです。
Wolk（1998）は.インスリン様成長因子-1（IGF-1）が前立腺がんの危険因子である可能性を示唆し.IGF-1が増加している人は前立腺がんの発生に注意する必要があると述べた。一方.BRCA2の変異を有する人は.正常な人に比べて前立腺がんの発生リスクが4～5倍高く.PIN（prostatici
ntraepithelial neoplasia）は.前立腺がんの前駆症状である可能性が新たに提唱され.盛んに研究されている病変である。
前立腺がんは高齢者の病気で.50歳以前に発症することはほとんどありません。 前立腺がん患者の臨床症状はさまざまで.その自然な進行は予測不可能です。 ほとんどの前立腺がんは尿道から離れた腺周辺に発生するため.初期の患者はほとんど症状を起こしません。
前立腺がんが尿道や膀胱頸部に浸潤すると.排尿が遅い.尿線が細い.排尿困難などの閉塞症状や.頻尿.夜間尿.尿意切迫.切迫性尿失禁などの刺激症状が現れ.血尿もよく見られます。 腫瘍が射精管に浸潤している場合は.血精液症や精液量の減少を引き起こすことがあります。 インポテンツの存在は.腫瘍が包皮を破って陰茎海綿体の骨盤神経叢の枝に侵入していることを示唆しているのかもしれません。
転移病巣は.骨髄障害による骨痛や貧血.骨盤リンパ節への転移や腸骨静脈の圧迫による下肢浮腫.脊椎への転移や脊髄の圧迫による対麻痺や尿閉.尿管の圧迫による水腎症や乏尿.直腸の圧迫による排便困難.さらにがん細胞が尿管のリンパ組織に沿って広がり後腹膜線維化.まれにDICまで引き起こしたりすることがある。 DICの発生は.PSAプロテアーゼの活性と関係がある可能性があります。
原発性前立腺病変による症状がなく.転移性の症状で受診される患者さんも少なくありません。
前立腺がんの診断は.直腸診（DRE）.PSA.直腸超音波針生検で行われる。 PSAは1987年から臨床的に使用されており.導入以来.進行がんの患者数は大幅に減少している。 しかし.腫瘍の早期発見と死亡率低減のために.無症候性患者のスクリーニングにDREとPSAをルーチンに使用することについては議論がある。 米国癌研究所と米国泌尿器科学会は.50歳以上の無症候性男性にDREとPSAを推奨しているが.その理由は次の通りである。
(1)進行した前立腺がんは不治の病となったため.早期診断と迅速な治療により死亡率を低下させることができる。
(2)単純なDRE＋PSAで前立腺に限局した腫瘍を検出でき.効果的な治療が可能である。 反対派は.早期発見が患者さんにとって不利益になる可能性があるとして.早期段階の患者さんに対する外科的治療と非外科的治療の転帰が大きく異なるという客観的証拠がないことを理由に.早期発見を主張します。
(3) PSAは不必要な検査を大量に引き起こす可能性があり.スクリーニングによって早期前立腺がんによる死亡率が低下することは示されていない。
(4)治療中に発生する併存症は相当なものになる。 デザインされた無作為化対照群がないため.これらの質問に確実に答えることは困難である。 さらに.PSAスクリーニングによって同定される腫瘍は.成長が遅く.生物学的に重要でない腫瘍である可能性があり.患者にとって有害ではなく.死をもたらすことはない。 検診.手術.そして心理的・経済的負担は.患者さんに不必要なダメージを与えることになりかねません。
発見率はPSA使用前と比較して70％.前立腺に限局した早期前立腺がんでは2倍に増加し.手術患者数は大幅に増加しました。
1992年.米国癌学会はこのタイプの腫瘍をT1c期（B0期）前立腺癌と分類した。
1988年にOesterlingらがT1cの患者に行った根治的前立腺摘除術はわずか14例であったが.1991年にはT1c期の腫瘍患者118例に根治的前立腺摘除術が行われ.前期に比べて734％増加したのに対し.T2aおよびT2b期の患者では同期間に94％の増加にとどまったことから.PSAスクリーニングによって早期に診断され治療される患者が増えていることが示唆される。 これは.PSA検診による早期診断で治療を受けている患者さんが増えていることを示しています。
1988年から1991年にかけて手術された208人の患者の包括的レビューにおいて.OesterlingはPSAの検出にTandem法を用いた。 208人の患者は.正常DRE.正常前立腺表面.結節なし.非対称なしであった。 直腸超音波検査は102名（49％）で正常.105名で低エコー性病変が認められた。 全例.系統的に生検を行い.低エコー領域はすべて生検し.生検病理は前立腺癌と診断された。
208名の患者に対して根治的前立腺切除術が行われ.切除された前立腺標本は術後.前立腺包皮への侵入.精嚢および骨盤リンパ節への浸潤.特に切開断端への癌浸潤について注意深く検査されました。 また.T2aとT2bの合計208個の検体を選択せずにコントロールとして使用した。 このうち.148個がT2a.60個がT2bの腫瘍であった。 その結果.T1c群の腫瘍のPSAはT2a群.T2b群より高く.T1c群の前立腺はT2a群.T2b群より大きいことが判明した。
PSAが10ng/ml以上のT1c群では.60例の腫瘍が包皮を越えて侵入し.PSAが10ng/ml以上のT2a.T2b群では.37例の腫瘍が包皮を通過し.T1cの34％.T2a.T2bの25％が切縁を侵し.T1c群の6例が骨盤リンパ節転移.14例が精嚢に侵入していることがわかった。 以上のデータから.臨床DREで発見されない早期T1c前立腺がんの生物学的挙動は.基本的にT2a.T2bと同様であり.潜在がんではなく臨床前立腺がんに属することがわかった。T1c腫瘍は早期発見されるが.術後の病理検査で腫瘍が腹膜を貫通して精嚢に侵入していたり.骨盤リンパ節転移がある患者もまだ少数であるが.その場合は.術後の病理検査で腫瘍が腹腔内に侵入していることを確認する。 このことは.腫瘍の早期診断をさらに向上させる必要があることを示しています。
Walsh（1997）は.1994年から1996年にかけてのT1c期腫瘍240例の術後病理検査について報告し.腫瘍の大きさが0.2〜0.5cm3程度が29％.すなわち臨床的意義のない腫瘍に属する可能性があり.手術における意義はほとんどないとし.解決すべき課題として挙げている。 前立腺癌の診断に関する問題点をまとめました。
I. 前立腺特異抗原(PSA)
PSAは前立腺がんの最も感度の高い腫瘍マーカーとなり.スクリーニング.臨床病期.効果判定.予後判定において重要な役割を担っています。
PSAは.前立腺上皮で産生されるキニン放出酵素ファミリータンパク質.セリンプロテアーゼであり.精液中に高濃度で存在し.精液凝固物を加水分解・液化し.男性の生殖機能に関連して機能するが.血清中には低濃度で存在する。 PSAの遺伝子は第19染色体にあり.DNA配列はほぼ完成している。 血清中のPSAは.結合型と非結合型の両方が存在する。
血清PSAのほとんどはα1-アンチキモトリプシン（ACT）やα2-マクログロブリン（MG）などのプロテアーゼ拮抗剤と結合しており.結合していないPSAよりもプロテアーゼ阻害剤と結合した血清PSAの方がはるかに多く.フリーPSAはわずか10～20％.フリーPSA+ PSA-ACTが総PSAを占めています。
血清に結合したPSAは分子が大きすぎて糸球体でろ過されず.肝臓から排泄される必要がある。 前立腺組織摘出後に測定された血清中のPSAの半減期は2～3日である。 前立腺がんの根治手術後は.PSAが測定不能になるまで数週間かかることが多い。 半減期が2～3時間と短い遊離型PSAのクリアランスは.糸球体で濾過することができる。
PSAの発現はアンドロゲンに強く影響され.血清PSAは思春期にLHとテストステロンが増加した後でないと測定されない。
血清PSAは.正常な前立腺に構造的損傷がある場合に増加する。 PSAは.前立腺組織に拡散し.その後血流に入る。 前立腺生検によりPSAが血流に入り.基準値に戻るまで通常4週間を要する。
外来DREはPSAを増加させるが.その増加は非常に弱く.臨床的に重要ではなく.偽陽性を引き起こすことは稀である。 20歳から30歳の男性患者100名を測定し.精液放出後2日目にPSA検査を実施させたところ.PSAの有意な減少が認められ.若年層では患者の性行為との関連でPSA値を解釈する必要があることが示唆されました。
前立腺炎.前立腺肥大.前立腺がんは.PSAの血清値に影響を与える重要な因子です。 PSAの増加は前立腺疾患を示しますが.前立腺疾患のある人すべてがPSAの増加を示すわけではなく.PSAの増加はがんを特定するものではありません。
前立腺癌の手術.睾丸摘出.LHRH-A.桐生療法.放射線療法はいずれも血清PSA値を低下させることができます。 5α-リダクターゼ阻害剤である桐を12ヶ月間塗布するとPSAは50％減少する。 桐を使用する患者は.使用前にPSA値を確認し.定期的に見直す必要がある。 桐を使用しても50％減少しない場合や逆に増加した場合は.潜伏前立腺癌を疑う必要がある。
PSAの測定は通常.タンデム法で行われ.基準値は0.0～3.99ng/mlである。PSA測定を日常的に行うことにより.前立腺がんおよびまだ前立腺外皮に限局した腫瘍の早期発見が可能となる。Catalona（1999）は.より多くのがんを検出できるよう.PSA基準値を2.5ng/mlと提唱している。 スクリーニング集団において.生検でがんが発見される確率は.PSA 4ng/mlで50分の1.4～10ng/mlで4分の1.10ng/ml超で2分の1または3分の2である。
PSAが高い人は.DREが正常かどうかにかかわらず.生検を受けるべきです。 PSAだけあってDREがないのは好ましくありません。 25％の患者はPSAが4ng/ml未満であるため.PSAとDREを併用するのがベストである。 スクリーニング検査を受けて264例の前立腺がんが発見された6630人のグループでは.PSA検査だけを行った場合.18％の腫瘍が見逃された可能性があります。 一方.DREのみで腫瘍の有無を判断した場合.45％の腫瘍が見逃され.DREとPSAの併用で検出された腫瘍が必ずしも同じ腫瘍であるとは限らないことがわかりました。
PSA測定により前立腺癌の診断が最大4年早まる。 PSA測定を行った48名の患者グループは.最終的に病理学的な確認がなされた。
また.PSAの測定は.治療効果の検証や予後の判定にも使用されます。 前立腺癌の診断には.BPH.炎症性病変.梗塞のいずれもPSAを上昇させるため.PSA測定は特異的ではなく.PSAの変化から鑑別診断を行うことが実際上重要である。
1.PSA密度：PSA増加患者のほとんど（80％）は.PSAが4.0～10.0ng/mlである。 人口比でBPHの発生率は前立腺がんより高いため.PSA増加患者のほとんどはBPHに起因する。 初期の前立腺がんはPSAを直接増加させ.前立腺容量の影響はあまりないが.BPHは主に容量の増加を通じてPSAを増加させる。 PSAと前立腺体積を測定してPSA密度を求め.PSAD＝PSA/前立腺体積.DRE.TRUS.生検はPSAD0.15で行うべきで.PSADはPSAよりも前立腺癌とBPHの識別精度が向上すると考えられている。
反対意見としては.PSAを分泌する上皮は同じ大きさの前立腺でも必ずしも均等ではなく.前立腺の形態にはばらつきがあり.前立腺サイズの判定に影響を与えるというものである。 BPHでは.主に末梢より移動性のゾーンからのPSAであり.上皮量およびそのPSA分泌量を正確に測定する方法はないため.PSADはPSA判定より優れているとは言えないと考えられている。 血清PSA/前立腺遊走子比の測定がより診断に有用であると思われる。
2.PSA速度：前立腺がん患者では.良性前立腺病変の患者に比べてPSAの増加速度が著しく速い。 PSAが1年に0.75ng/ml増加するのは前立腺がんの特徴であり.前立腺がんが発見される前に.PSAが増加する前に発見することが可能である。 豊富なスクリーニングデータにより.PSA値が年間0.75ng/mlを超えると.47％の患者さんで前立腺がんが発見されることが実証されています。 3回の測定を繰り返し.速度の平均的な変化量を求めると.より正確な測定が可能です。
3.PSAの分子形態：PSAは血清中に結合型と非結合型の分子形態で存在する。 PSAの分子形態を測定することにより.前立腺癌の予測能力を向上させることができる。 前立腺癌患者の血清中のPSAの大部分はACTに結合したPSAであり.90%以上に達し.前立腺肥大症患者よりも著しく高い値を示す。 遊離PSA（f-PSA）は.前立腺肥大症患者において.前立腺癌よりも高値である。 遊離型PSA/総PSA比が0.18以下であれば.がんと非がんの鑑別診断が有意に改善される。
最近.f-PSAは前立腺癌のスクリーニングにおいて.total PSAよりも信頼性が高いことが分かってきました。 f-PSA 10%の前立腺癌の予測因子としての感度は91%.特異度は86%であり.PSAやPSADよりも有意に優れていることがわかった。
F/TパーセンテージはPSAの特異度を高め.多くの過形成患者において不必要な生検の必要性を減らす。 前立腺生検はF/Tパーセンテージが10～25％の場合に行うべきであり.F/T 25％以上では前立腺がんの可能性が極めて低く（10％）.F/T 10％未満では前立腺がんの可能性が極めて高い（80％）とされる。 しかし.逆にPSAに対する優劣はないと結論づける著者もいます。
ほとんどの研究成果では.血清PSAが臨床的・病理的病期分類と相関することが確認されているが.PSA値だけで正しい病期分類を得ることは困難である。
これは.異なるステージでPSAの重複があるためである。 PSAは腫瘍の体積と相関するが.他の要因も全体のPSA値に影響を与えうる。特にBPHの体積は.BPH組織1gあたり0.15ng/mlの血清PSAを供給するが.BPHが特定の個人に対してどのくらいの血清PSAを供給できるか正確に決定することはほぼ不可能である。 PSAは前立腺上皮から来るが.である。 BPHの組織では.上皮と間質が固定されておらず.上皮と間質を区別する決定的な非侵襲的方法はない。 Partin（1990）は.進行した高悪性度の大型腫瘍において.腫瘍組織1gあたりのPSA産生量が逆に減少していることを報告している。
しかし.一般論として.PSA値4.0ng/mlの患者のほとんど（70～80％）で腫瘍は前立腺に限局しており.PSA値10.0ng/ml以上の患者の50％で包皮を貫通しており.50ng/ml以上の患者の75％で骨盤リンパ節転移がある。
II. 前立腺特異的膜抗原（PSM）
PSMは長さ2.65kb.相対分子量10,000のII型膜糖タンパク質で.750アミノ酸.細胞質内に19アミノ酸.膜を隔てて24アミノ酸をコードしている。 細胞質内に19個のアミノ酸.膜貫通部分に24個のアミノ酸.細胞外の残りの部分に707個のアミノ酸が含まれている。
PSMの発現は.アンドロゲン除去後に有意に増加するため.脱アンドロゲン化.転移性前立腺がん.ホルモン療法への反応性が低い患者の検出に有用と考えられている。bFGFはPSMの発現を100％増加させる。
一方.正常前立腺では.PSMはPSM′に多く発現し（PSM：PSM′.1：10）.BPHでは両者は同等に発現している。 ～病気の進行状況の把握や診断にも使用されます。
現在.Cyt-356という抗PSMモノクローナル抗体が前立腺がんからの転移の診断によく使われているが.CTの前立腺がんからの転移の診断の感度は20％未満でMRIと同様である。 ～CTに比べ30％～40％の高感度化が可能です。
PSM mRNA検査は.臨床的に不明な早期前立腺がん転移の検出や腫瘍の再発の判断に有用ですが.PSMが生きたがん細胞であるかどうか.その存在が治療の機会を失うことを意味するかどうかは不明であり.引き続き臨床的に観察することが必要です。 RT-PCR法を用いて.PSAmRNAの10bp断片を増幅し.PSAを作る血液中のがん細胞を検出することも可能です。 封入部を超えた前立腺がんの早期発見は.術後病理検査と比較して84.4％の精度で封入部の侵入を診断することができます。 精嚢に病変があるものでは71.9％。
術前PSAが10ng/mlでRT-PCRが陽性であれば.100％の患者さんで腫瘍はすでに包皮を越えています。 したがって.前立腺がんが包皮内にとどまっているか包皮を突き破ったかを知る方法として.現在ではRT-PCR法が最適と言われており.分子病期と呼ばれるものです。
DRE
DREは前立腺癌の局在を調べるために日常的に行われている。 DREは主観的なものであるため.病理所見によってDREの病期が過小または過大であることが判明することが多い。 DREでT2期の臓器拘束性腫瘍と診断された565人の患者群において.術後検査で52％が前立腺に限局しており.31％が被包を貫通しており.17％が精嚢浸潤またはリンパ節転移を有しており.DREによる病期決定の誤差は大きいことが示唆された。
DREは前立腺がんの診断の第一歩で.前立腺の大きさ.硬さ.両側対称性.不規則な硬結の有無などを明らかにするものです。 進行した前立腺がんは岩のように硬く.巨大で固定された貧弱な塊で.上に触知できないので診断に困ることはありませんが.正常な感触の患者さんも少なくなく.BPHとの区別がつきにくいのが特徴です。
IV.経直腸的超音波検査
TRUSの問題点は.低エコー領域で発見される病変のほとんどががんではないことで.指で触診できない1cm程度の腫瘍の50％近くはTRUSでは発見できないことが多いが.がん病変を有する低エコー病変は等エコー領域の2倍であると言われている。 DREで腫瘍が疑われる場合.またはPSAが上昇した場合は.すべて生検を行うべきである。
TRUSは初期の腫瘍を見つけるのに十分な精度ではないため.第一選択のスクリーニングツールとして使用すべきではありません。 TRUSで病変が疑われる部位には.一般的に非低エコー部も含めて組織的生検を実施する必要があります。
V. 前立腺生検
近年.針生検の普及が進み.DREでは届かない.肉眼では発見できない多くの腫瘍の診断が可能になりました。 現在では.従来よりもはるかに細い18ゲージ針によるシステマティックな6点生検やランダム生検が一般的に行われ.感染や出血などの合併症は大幅に減少し.概ね2％以下に抑えられています。
統計によると.従来の系統的な6点生検の検出率は20％～30％に過ぎず.Keethは最初の生検が陰性だった人の24％（104/427）がPSAの持続的増加により再生検で腫瘍が発見されたと報告し.Luiらは38％（72/187）が再生検で陽性.他の著者も28％（53/187）が再生検で陽性と報告しています。 53/187）が陽性で.そのうち10％が移動性ゾーンに位置していました。 したがって.組織的6点生検は理想的な方法とはいえず.改善が必要であると考えられる。
Bauerら（1999）は.3次元コンピュータシミュレーションによる前立腺モデルを用いて.6ポイント法ではなく5ゾーン法で外側前立腺生検を行い.6ポイント法での72.6％に対し.99.0％（199/201）の検出率を達成しました。 腫瘍の多くは.後方および側方に位置していた。 これは.前立腺生検法の大きな改善と考えるべきでしょう。
前立腺がんの診断がはっきりしたら.病変の範囲をさらに把握すること.すなわち病期分類を行う必要がありますが.その目的は2つあります。
(1) 腫瘍の予後を評価するため。
(2) 腫瘍が前立腺にとどまっているのか.包皮を破って精嚢に浸潤しているのか.骨盤リンパ節や遠隔転移があるのかなどを把握し.病変の程度に応じて妥当な治療を行うこと。
一般的な臨床病期は.術後の病理病期よりも低いことが多い。 上記のT1c期の腫瘍を例にとると.DREとTRUSでは腫瘍は認められなかったが.術後は60例で包絡線を超えており.骨盤リンパ節転移も少数認められた。 臨床と病理の組み合わせにより.前立腺癌の生物学的挙動をより深く理解することが可能である。 一般に.PSA.悪性度判定.病期判定.画像診断によって.腫瘍病変の範囲を予備的に把握することはできますが.正確なものではありません。
ラジオイムノアッセイ
131Ⅰ-ヒト精液蛋白質抗体ラジオイムノアッセイを用いることにより.前立腺癌や転移性病変を明らかにすることができます。 Hao Xiao Keら（1993）は.SPECTと二核種トレーシング.コンピュータによるサブトラクション技術の応用に基づき.腫瘍の局所画像を取得した。
前立腺癌69例中66例が陽性で.陽性率95.7%.最小腫瘍径0.5cmであった。このうち13例では骨盤リンパ節転移と骨転移が同時に検出され.病理学的にその由来が特定された。 感度はCTに比べ30％～40％高い。
VII.画像診断
前立腺がんの病期分類検査としては.MRI.CT.TRUS.IVUなどが用いられてきました。 前立腺がんの病期分類は.腫瘍が前立腺内にとどまっているか.外部に転移しているかを区別する必要がありますが.一般的に用いられる画像検査ではこれが困難なのです。 一般にCTでは前立腺の周辺部.中心部.転移部が見えないため.診断率はMRIよりかなり低いが.腫瘍の隣接組織や臓器.骨盤リンパ節への浸潤についてはMRIと同等の感度を持つ。
CTは腫瘍の診断ではなく.ステージングが目的ですが.MRIは組織分解能と三次元画像に優れており.前立腺の画像検査としては優れています。 しかし.BPHの中心部と遊走部のMRI信号は前立腺癌と類似しており.T2加重の末梢部の低信号は前立腺癌に特異的ではないため.CT.MRIともに早期前立腺癌の診断能力はなく.病期診断にのみ有用であることがわかった。 腫瘍による尿管の圧迫で閉塞し.腎機能が低下している場合.MRI尿路撮影は腎機能低下に関係なく尿路を鮮明に描出でき.IVUより優れています。
Parifar（1998）は.3次元プロトン磁気spの外顕的な使用について報告した。
その結果.良性病変ではクエン酸が高く.コリンが低く.前立腺がんではクエン酸が低く.コリンが高いことがわかりました。
悪性腫瘍は赤.良性腫瘍は緑.壊死組織は白で.いずれも0.24～0.70cm3の空間分解能でコンピュータ画像化されるので.非常に小さな腫瘍も検出でき.生検よりも信頼性が高いと一応考えられている。
前立腺癌の骨転移の診断
骨転移の放射性核種診断の感度は非常に高く.偽陰性率は1％未満であり.骨転移はX線の6〜18ヶ月前に発見することができます。
しかし.特異度はX線検査より低く.現在ではPSA＜10ng/mlでは骨シンチは不要と考えられており.陰性予測率は99.7％である。
ベースラインのPSA値を20ng/ml未満に設定した場合.852人の患者さんが骨シンチが陽性となり.偽陰性率は0となります。
PSAの基準値を20ng/ml未満とした場合.852人中7人（0.8%）しか骨転移が見つからなかったため.骨転移がなくPSAが低い新規診断の未治療患者には治療を行わないこともあると考えられる。
したがって.骨転移の徴候がなく.PSAが低い新規診断の未治療の患者さんは.骨転移のスキャンをしないことも考えられ.経費も大幅に節約できる可能性があります。
血清中のPSA値は.RT-PCRにより.血中のPMAとPSA mRNAの発現を測定した。
前立腺の3次元コンピュータモデル.6点生検に代わる前立腺の外側後方領域の5次元生検.最近研究された3次元陽子磁気共鳴分光法の使用は.早期前立腺癌の診断に大きな一歩を踏み出すことになるであろう。