2005年から2015年までというと.とても短い印象がありますが.ALK融合遺伝子の発見からALK阻害剤の臨床応用まで.実際にはどれだけの時間と労力を積み重ねてきたことでしょう。 しかも.ALKに関する研究は.ニューイングランドジャーナルに4本掲載されるなど.非常に重厚な雑誌に掲載されており.ALK陽性非小細胞肺がんに対するクリゾチニブの米国FDA承認は2011年.2年後の2013年には中国市場に導入されていますが.このスピード感の理由は.EGFR TKIの臨床適用プロセスを踏襲しているためです。 ALK阻害剤については.Profile 10011.Profile 10052など8つの試験や.中国にフォーカスした試験PROFILE 1029など.多くの試験が進行中であり.その結果を楽しみにしています。 臨床の現場では.第一選択薬か第二選択薬か.といった質問に答える必要があります。 一次使用または二次使用に関する大規模臨床試験として.PROFILE 10073とPROFILE 10144があり.前者はクリゾチニブを二次使用.後者はクリゾチニブを一次使用.前者の有効率は65％.後者は74％.生存期間中央値は7.7カ月.後者の生存期間中央値は10.9カ月である。 真っ向勝負の臨床試験ではないが.数値的にはファーストラインで適用した方が少し良さそうだ。 当院の臨床試験参加から臨床実践までのデータをまとめ.分析した結果.ALKはEGFRとは少し異なり.ALK阻害剤による一次治療は二次治療よりも優れていると結論づけました。 したがって.臨床の現場では.ALK陽性の患者さんには.化学療法などの治療ではなく.まずALK阻害剤の使用を検討することをお勧めします。 ALKの変異型によって有効性が異なるのでしょうか？ いくつかのEML4-ALK融合変異体が同定され.非小細胞肺がんにおいて機能的に活性であることが示されています。 本研究では.61名の陽性患者におけるALK変異体の頻度を分析し.V1変異体が36％.V3a/b変異体が30％.V2変異体が11％.V7変異体が13％.その他の変異体が合計6％を占めていることを明らかにした。 ALKの検出には.FISH.IHC.RT-PCRの3つの方法が一般的に用いられていますが.異なる変異体を識別できるのはRT-PCRのみです。 解析の結果.クリゾチニブ治療における効率性については変異体間に有意差はなく.クリゾチニブ治療における患者のPFSに占める割合が大きい変異体間でも有意差はないことが判明しました。 ALKの多寡による効果の差はありますか？ ALKの豊富さが注目されていますが.現在.標的治療薬の豊富さの違いが.治療感度の違いにつながると考えています。 ALK陽性細胞はFISH法で13％陽性と定義していますが.ALK陽性細胞の割合分布を調べ.将来的には治療効果をアバンダンスで測定する可能性があると考えています。 別の方法として.クリゾチニブに対してALK陽性細胞の割合をプロットしたところ.存在量が多いほど治療効果が高く.存在量が少ないほど治療効果が低いことがわかりました。 FISH検査では13％が陽性判定の基準として選択されましたが.陽性細胞数が11％と12％の2名の患者さんで.クリゾチニブ治療後の生存期間中央値が他の患者さんより1〜2ヶ月短かったのですが.統計的な差は認められませんでした。 ALK阻害剤は脳転移を治療するのか？ 脳転移は.標的治療にとって非常に難しい問題になっており.統計によると.寿命が延びるとともに.患者さんの50％が経過中に脳転移を起こすと言われています。 では.ALK阻害剤は脳転移に対してどの程度の効果があるのでしょうか。 今年.WCLC で行われた我々の 1014 試験では.脳転移に対する初回治療後のクリゾチニブの有効性が報告されました：研究対象の全患者において.化学療法と比較したクリゾチニブの初回治療の PFS 中央値は 10.9 ヶ月と 7.0 ヶ月.脳転移のある患者の PFS 中央値は 9.0 ヶ月と 4.0 ヶ月.脳転移のない患者については 脳転移のない患者さんでは.PFS中央値は11.1カ月.初回治療のクリゾチニブと化学療法との比較では7.2カ月となりました。 3つのグループをまとめると.脳転移から始まる患者さんの場合.この時点で化学療法を使うのは非常にまずい.まずクリゾチニブを使うべきということがわかります。 この試験は.クリゾチニブが第一世代のEGFR TKIと同じ効果.つまり.脳転移に有効であることを教えてくれているのです。 今年のASCOでは.別のALK阻害剤であるアレクチニブの脳転移に対する有効性が報告されましたが.この試験から.この薬剤が脳転移に有効であることがわかり.また.ALK阻害剤の種類によって脳転移に対する有効性が異なることがわかりました。 したがって.クリゾチニブは脳転移を有する患者さんに使用できると結論付けることができます。 ALK阻害剤は画像進行後も使い続けられるのか？ 2013年にWCLCで発表されたPD後のクリゾチニブ継続に関する試験では.1群は進行後も使い続け.もう1群は進行後に使用を中止しており.腫瘍マーカーが高くなったり腫瘤が大きくなったからといって簡単にクリゾチニブを止めてはいけない.まだ使えるということが示唆されています。 今後.ALKでできることは？ クリゾチニブは術後補助療法として使用可能か？ NCCNはALCHMIST臨床試験を主導し.EGFRまたはALK陽性の患者さんにそれぞれエルロチニブまたはクリゾチニブによる2年間の術後標的アジュバント療法の実行可能性を調査しています。 現在.薬剤耐性ALKを克服する新世代の阻害剤が開発中であり.非常に急速に発展しています。 ALKomaは.ALK陽性でドライバー遺伝子であれば.腫瘍に関係なくクリゾチニブが有効であると理解できる。 複数の腫瘍が存在すること.すべてドライバー遺伝子であること.薬効が均一であることなどが特徴です。 現在までに.リンパ腫.白血病.神経系腫瘍.肉腫など13の腫瘍でALK遺伝子融合が確認されています。 そして.8つの腫瘍でALKの変異または増幅が見つかっています。 では.クリゾチニブはすべての腫瘍の治療に適用できるのでしょうか？ その答えは.複数の腫瘍が同じドライバー遺伝子を共有し.該当する阻害剤治療が有効であることです。 腫瘍ドライバー遺伝子の共通性：腫瘍の成長は遺伝子の変異と密接な関係がある；遺伝子の変異パターン（チロシンキナーゼ異常活性）：突然変異.融合遺伝子.増幅.過剰発現；異なる腫瘍の同じ遺伝子変異に対して同じ阻害剤が有効であること。 例えば.肺がん.メラノーマ.大腸がん.甲状腺がん.ヘアリーセル白血病など多くの腫瘍で見られるBRAF変異に対して.BRAF阻害剤が有効である可能性はありますか？ この問いに対する答えは.『New Ingra』誌に掲載されたばかりで.「イエス」である。 将来的には.ALK陽性腫瘍.EGFR陽性腫瘍.HER2陽性腫瘍.BRAF陽性腫瘍など.ドライバー遺伝子によって腫瘍が分類されるようになることが予想されます。 まとめ ファーストラインかセカンドラインか？ 答えはファーストラインです。ALKの変異型によって有効性が異なるのでしょうか？ 答えは同じで.ALKの変異型によって効能が異なるのでしょうか？ 答えは「変わるかもしれない」ということです。ALK阻害剤は脳転移を治療するのでしょうか？ 答えはイエスです。ALK阻害剤は画像進行後も継続できるのでしょうか？ 答えは「イエス」です。 進行のメカニズムはより複雑で.AKLomaがパラダイムである。