概要
ゲルストマン症候群（Gerstmann syndrome、GSS）は、1936年にGerstmann、Straussler、Scheinkerによって初めて発見・報告され、彼らの名にちなんで命名された。 痴呆、構音障害、脳内アミロイド沈着を伴う慢性進行性小脳失調症を特徴とし、ほとんどが家族性である。1981年、マスターズによる動物への接種により、本症の伝染性が確認され、平均罹病期間は5年である。 発症年齢は43～48歳で、ミオクローヌスが少ないクロイツフェルト・ヤコブ病とは対照的に、中年期の小脳脊髄の進行性変性痴呆である。
病因
GSS症候群は、人口1億人あたり年間1～10人の頻度で発症するまれな疾患である。 家族性であることが報告されており、現在までに世界中で24家族が診断されている。 PRNP遺伝子の点突然変異は、P102L、A117V F198SおよびQ217Rである。 プリオンの発症機序はまだ不明であり、現在のところ、プリオンは体外から侵入するか、遺伝子変異により自然発生すると考えられている。 感染性プリオンの場合、プリオンは経口、注射、外科的経路で人体に侵入する。人体侵入後にプリオンが脳組織に侵入する経路としては、感染部位からの直接神経伝達、単核食細胞系での複製、神経索を介した拡散、および血行性拡散が考えられる。 血液を介して拡散や他のさまざまな方法と同様に、プリオンの病因は、凝集の多数の中枢神経系におけるPrPscので、PrPcのPrPscへの始まりである、PrPscはどのように解明される神経細胞の損傷につながる、関連する研究は、次のことを示唆している：PrPscは、神経細胞毒性を有し、神経細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります;PrPcは、不溶性のPrPscに変換した後、可溶性である。 PrPcは可溶性であり、不溶性PrPscに変化した後、アミロイド斑が脳組織に形成され、損傷を引き起こす。PrPcと銅原子によって形成される複合体は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の活性と類似しており、PrPcがPrPscに変化すると、PrPcの欠乏につながり、神経細胞におけるSODの活性を低下させるため、神経細胞がスーパーオキシドなどによる酸化的損傷を受けやすくなり、高グルタミン酸および高銅の毒性に対する感受性が高まる。 毒性は最終的に神経細胞の変性と死に至る。
症状
1.初期
ふくらはぎのしびれ、痛み、異常感覚、ふらつき歩行を訴え、検査で小脳失調を認め、下肢の筋萎縮・筋力低下、遠位痛覚過敏、腱反射低下などの末梢神経障害を伴い、さらに病態が進行すると精神遅滞が出現し、遅れて軽度の認知症が出現することがあり、錐体筋膜徴候や錐体外路筋膜徴候を伴う症例もある。
2.後期
重度の運動失調と痴呆、失明、難聴、錐体・錐体外路徴候、ミオクロニー発作、特にふくらはぎの筋強直発作がみられる。
検査
1.病理組織学的検査
病変部の脳組織には、海綿状の空胞、様々な形態のアミロイド斑、グリア細胞の過形成を伴う神経細胞の脱落、まれに白血球浸潤などの炎症反応が認められる。
2.免疫学的検査
組織中のPrPscの検出には、免疫組織化学、免疫ブロッティング、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）など種々の免疫学的方法が用いられている。 抗PrP27-30抗体を用いると、PrPcをイソチオシアン酸グアニジニウムで溶解し、圧縮療法やプロテイナーゼK消化による熱処理を行った病変組織からPrPscを検出することができ、モノクローナル抗体15B3はPrPscにのみ結合する。 脳、脊髄、扁桃腺、脾臓、リンパ節、網膜、結膜、胸腺など様々な組織を採取し、イムノブロット法を適用することにより、より特徴的な脳タンパク質14-3-3が脳脊髄液中に検出された。このタンパク質は、他のタンパク質の立体構造の安定性を維持することができる神経細胞タンパク質の一種であり、通常の脳組織には存在しないが、豊富に存在する。 この蛋白質は、他の蛋白質の立体構造の安定性を維持する神経細胞蛋白質の一種で、正常な脳組織には多く存在するが、脳脊髄液中には出現しない。 プリオンに感染すると、多くの脳組織が破壊され、その結果、脳脊髄液とともに脳脊髄液が漏出する。
3.動物接種試験
疑われる組織ホモジネートを動物（ラット、ヒツジなどでよく用いられる）に脳内または経口的に接種し、接種動物の発育を観察し、発症後にその脳組織を生検してプリオンに特徴的な病理学的変化があるかどうかを調べる。この方法は、種間関門によって感度が制限され、長期間かかる。
4.身体検査
脳波検査（EEG）では、特徴的な周期性鋭複合波（PSWC）を示すことができ、診断の一助となる。 また、コンピュータ断層撮影（CT）や磁気共鳴画像法（MRI）による脳画像検査は、プリオン病と他の中枢神経系疾患との鑑別に用いられる。
5.分子生物学
患者の末梢血白血球からDNAを抽出し、PRNPのPCR増幅と塩基配列決定により、家族性遺伝性プリオン病におけるPRNPの特徴的な変異を明らかにすることができる。
診断
プリオン病の確定診断は脳組織の病理学的検査に依存しており、出生前診断は困難である。
1.疫学的データ
BSEが疑われる動物の食物の摂取、プリオンに感染している可能性のあるドナーからの臓器の移植またはプリオンに汚染されている可能性のある電極の埋め込み、臓器由来のヒトホルモンの使用、プリオン病の家族歴が本疾患の診断に有用である。
2.臨床症状
ほとんどのプリオン病は進行性の痴呆、運動失調、ミオクローヌスを呈するが、プリオン病によって特徴がある。 例えば、散発性のクロイツフェルト・ヤコブ病は発症年齢が高く、痴呆の後に運動失調が続くことが多いが、クロイツフェルト・ヤコブ病の新変異型は発症年齢が若い。著しい振戦を伴うクロウス病は運動失調が先行し、痴呆が続くことが多い。イェッツマン・ストロイスラー・シュミットケ症候群は運動失調などの小脳障害が先行することが多い。 Jetzmann-Streussler-Smucker症候群は運動失調などの小脳障害のみを特徴とすることが多く、認知症はほとんどみられない。致死性家族性不眠症は徐々に悪化する難治性不眠症を特徴とする。
3.臨床検査
脳組織の海綿状病理学的変化およびPrPsc陽性の免疫学的検査は、本疾患の診断を確定する上で重要である。脳脊髄液中のセルロプラスミン14-3-3および脳波中のPSWCは補助的診断価値であり、PRNP配列の塩基変異の遺伝子解析は家族性プリオン病の診断に有用である。
治療
対症療法と支持療法は症状を軽減し、QOLを改善するが、病原体に対する有効な治療法はない。 コンゴーレッド、ジメチルスルホキシド、フェノチアジン、クロルプロマジン、枝ポリアミン、ホスホリパーゼC、抗プリオン抗体、オリゴペプチドが病気の進行を遅らせる一定の効果があると報告されているが、その効果や適用については確認が必要である。