扁平上皮肺がんは.非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer）の新規症例の約30％を占めています。患者さんの多くは50歳以上で.ほとんどが男性であり.長年の多量喫煙歴があることが特徴です。扁平上皮癌の多くは太い気管支から発生し.中心肺型であることが多い。扁平上皮癌の患者さんの多くは.病気の初期または後期に喀血を起こしやすくなります。扁平上皮癌の分化の程度は様々であるが.一般に緩徐に増殖する。扁平上皮癌は経過が長く.転移も遅く.通常はまずリンパ管から転移し.進行すると血流転移を起こします。外科的切除率は高く.放射線療法や化学療法に対する感受性は低い。
典型的な扁平上皮癌の細胞は大きく.多形で.豊富な細胞質.角化傾向.核異状.濃染.細胞間橋がある。電子顕微鏡では.多数の核小体や.がん細胞間を結ぶ緊張した繊維束が確認された。扁平上皮癌は気管支粘膜に浸潤して容易に剥離し.喀痰中に癌細胞が容易に発見される。扁平上皮がんは内腔に進展しやすいため.早期に気管支の狭窄や閉塞を起こし.無気肺や閉塞性肺炎を引き起こすことも少なくありません。
肺腺がんに比べ.扁平上皮がんは治療効果が低く.治療の選択肢も少なくなります。扁平上皮癌は.喫煙との密接な関連.低いEGFR変異率.低いALK再配列率など.独特の疫学的.臨床病理学的.分子的特徴があり.扁平上皮癌の標的治療の結果が悪くなる。扁平上皮癌の治療は.主に化学療法と免疫療法の分野に重点が置かれています。
化学療法について
ECOG1594試験は.非小細胞肺がん（NSCLC）の初回治療における第3世代化学療法剤と白金製剤の併用効果を比較した最初の臨床試験であり.その結果.ゲムシタビン.パクリタキセル.ドセタキセルを.肺扁平上皮がんの初回治療における標準化学療法剤とすることが決定された。本試験の結果.非小細胞肺がんの初回治療において.ゲムシタビン.パクリタキセル.ドセタキセルの白金製剤との併用療法は同等の効果を示したが.扁平上皮がんのサブグループ（288例）では.ゲムシタビン＋シスプラチン（GP）併用療法が他のレジメンに比べ無増悪生存期間（PFS）4.4カ月.全生存期間（OS）9.4カ月と最も長く.生存率の優位性も小さかったと報告されています。
JMDB試験は.非小細胞肺がんの初回治療においてゲムシタビン＋シスプラチンとペメトレキセド＋シスプラチンを比較した大規模臨床試験で.化学療法未実施の進行非小細胞肺がん患者1725人が登録されました。PFS中央値（5.5カ月 vs. 4.4カ月）およびOS中央値（10.8カ月 vs. 9.4カ月）は.扁平上皮がんサブグループで有意に延長された。この結果から.ペメトレキセドは扁平上皮癌の患者さんには適さないことが示唆されました。
2. 標的治療
肺扁平上皮癌のEGFR遺伝子変異率は3～7％程度である。文献上では.肺扁平上皮癌のEGFR遺伝子変異は最大17％という個別報告もある。しかし.一般的には.肺扁平上皮がんにおけるEGFR遺伝子変異の平均的な確率は5％程度と考えられています。なお.肺扁平上皮がんのEGFR遺伝子変異の確率は腺がんに比べて比較的低いですが.EGFR遺伝子変異の可能性がないわけではありません。遺伝子検査の結果.EGFR遺伝子変異が確認された肺扁平上皮がんに対しては.第1世代.第2世代.第3世代と多種多様なTKI薬が用意されることになる。ALK/ROS1などの遺伝子変異については.変異の種類に応じて対応する標的薬を選択することが可能です。また.NCCNガイドラインでは.小穿刺検体で診断された扁平上皮肺がんや混合腺扁平上皮がんの患者さんに対して.包括的な遺伝子検査を推奨しています。扁平上皮癌の術後切除標本に対する遺伝子検査も必要である。
第二選択標的治療
第二世代の経口EGFR低分子阻害剤であるアファチニブは.EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）による治療歴のない.EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行または転移性非小細胞肺がん患者.特に19delおよび21L858R以外の希少変異を有する患者に適応されています。
LUX-Lung8試験は.二次治療で白金製剤を含むレジメンが無効となった進行性扁平上皮肺がん患者を対象に.アファチニブとエルロチニブを比較する多施設共同第III相臨床試験として.無作為に実施されました。進行性肺扁平上皮がん患者を対象に.アファチニブとエルロチニブの有効性と安全性を比較検討しました。本試験では.一次治療が無効となった進行性肺扁平上皮がん患者をアファチニブ群またはエルロチニブ群に1：1で割り付け.平均18.4カ月間追跡調査を実施しました。その結果.アファチニブ群とエルロチニブ群の病勢コントロール率.無病生存期間.全生存期間はそれぞれ51％対40％.2.6カ月対1.9カ月.7.9カ月対6.8カ月となり.エルロチニブ群の方が優れていることが示唆されました。副作用については.下痢と口内炎はアファチニブ群で.発疹はエルロチニブ群で悪化した。この試験結果を受けて.米国FDAはアファチニブを進行性肺扁平上皮癌の二次治療薬として承認し.わが国のFDAもアファチニブを進行性肺扁平上皮癌の二次治療薬として承認しました。
免疫療法
免疫療法は.肺扁平上皮がんの治療において大きな進歩を遂げており.現在.パボリズマブ単剤療法がファーストライン（KEYNOTE-024試験）.PD-L1≧1％の患者さん（KEYNOTE-042試験）で.アテレリズマブ単剤療法もPD-L1≧50％またはIC1≧10％の患者さん（IMpower110試験）でファーストラインとして使用されています。
免疫併用化学療法では.パブロリズマブと化学療法の併用（KEYNOTE-407試験）.カリリズマブと化学療法の併用（CameL-sq試験）.tirelizumabと化学療法の併用（RATIONALE307試験）などがあります。進行扁平上皮癌の1次治療として.ナブリツモマブ＋エピリミズマブ（CheckMate227）.ナブリツモマブ＋エピリムマブI＋化学療法2サイクル（CheckMate9LA）が使用されています。
二次治療では.化学療法後に進行した患者さんに対して.ナブリツモマブ.パブリズマブ（PD-L1≧1％）.アテレリズマブ.タイヤリズマブ.シンディリズマブが二次治療薬として承認されています。
抗血管新生療法
ベバシズマブは中心扁平上皮癌で致死的な出血を引き起こす可能性があるため.ベバシズマブは非扁平上皮癌の患者さんにのみ使用する必要があります。
進行性非小細胞肺がんに対するエンド単独療法の有効性は3％にとどまり.米国の試験結果（5％）と同様であった。しかし.Wang Jinwan氏とSun Yan氏らが行った第III相臨床試験では.進行性非小細胞肺がんに対するNPレジメンの併用により.全有効率が19.5％から35.4％に.腫瘍進行までの期間中央値が3.6カ月から6.3カ月に改善されました。また.原発性患者さんの場合.客観的寛解率は試験群.対照群それぞれ40.0％.23.9％.再発性患者さんの場合.客観的寛解率は試験群.対照群それぞれ23.9%.8.5%.臨床効果率は65.2%.61.7%.疾患進行までの中央値は5.7カ月と3.2カ月と.それぞれ改善されました。これらの結果に基づき.中国はNPと遠藤の併用療法を進行性非小細胞肺がんのファーストライン治療として承認しました。心強いことに.NP+Endoは.病勢進行までの期間中央値が5カ月以上の再発患者において.依然として23.9%の有効率を示していました。
アンロチニブ（フォルコビル）は.経口投与の新規低分子マルチターゲットTKIで.VEGFR.PDGFR.FGFR.c-Kitなどの複数の標的を強力に阻害し.抗腫瘍血管新生と腫瘍増殖抑制の二重の効果を発揮します。
ALTER0303試験は.進行性非小細胞肺がんに対する3次治療以降を対象としたanlotinibの第III相臨床試験であり.少なくとも2種類の全身化学療法を受けたステージIIIB/IV非小細胞肺がん患者437名を登録し.疾患進行または忍容できない毒性が現れるまでanlotinib（n=294）またはプラセボ（n=143）にランダムに割り付けました …。
その結果.anlotinib単独投与により.全生存期間中央値（9.6カ月 vs 6.3カ月.HR=0.68.95%CI,0.54-0.87.p=0.0018）と無増悪生存期間（5.4カ月 vs 1.4カ月.HR=0.25.95%CI,0.19-0.31.p<0.0001）は大幅に延長されました。EGFRサブグループ解析では.EGFR感受性変異が陽性または陰性の患者は.アンロチニブによる治療で全生存期間と無増悪生存期間のいずれにも恩恵があることが示されました。アンロチニブの安全性プロファイルは良好で.有害事象の発生率は対照群と同程度でした。
したがって.アンロチニブは.少なくとも2種類の全身化学療法を受けた後に進行または再発した局所進行性または転移性非小細胞肺がん患者の治療薬として承認されています。EGFR遺伝子変異またはALK陽性の患者さんについては.本剤による治療を開始する前に.適切な標的薬による治療後.少なくとも2回の全身化学療法後に進行または再発が起こっていることが必要です。ただし.肺の中心部に扁平上皮癌がある患者.大量喀血の危険性がある患者.重篤な肝障害または腎障害がある患者には禁忌とされています。
海外で承認され.中国では未承認の医薬品
EGFR変異に対するモノクローナル抗体であるネキシツズマブは.2015年11月に米国FDAにより.肺扁平上皮がんに対する第一選択の治療法として化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビン）との併用が承認されました。Lancet Oncology誌に掲載されたSQUIRE試験は.初回治療の進行性扁平上皮肺がん患者1093名を含む超大規模臨床試験です。患者さんは.シキソツズマブ耐性化学療法併用群と化学療法単独群の2群に1対1で割り付けられました。その結果.シキソツズマブ抵抗性の併用化学療法は.全生存期間を9.9カ月から11.5カ月に改善し.死亡リスクを16％減少させることが明らかになりました。
レモリムマブは.VEGFR2に対する遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体です。REVEL試験は.無作為化比較第III相試験で.白金製剤ベースの化学療法（ベバシズマブとの併用療法.ベバシズマブ維持療法後に病勢進行）を受けた非小細胞肺がん患者1253名を登録し.レモリムマブ（10mg, 628例）をドセタキセル（75mg/m2）と併用.またはプラセボをドセタキセルと併用（625例）し.ドセタキセル単剤投与とラモリマブ併用投与の有効性と安全性を明らかにすることを目的とした臨床試験です。その結果.肺腺がんの患者さんでは.ラモルトゥマブ・ドセタキセル併用群（? 377例）.プラセボ・ドセタキセル併用群（348例）において.全生存期間中央値はそれぞれ11.2カ月.9.8カ月（HR=0.83.95%CI 0.69-0.99）であった。扁平上皮癌の患者さんでは.ラモルトゥマブ・ドセタキセル併用群（157人）.プラセボ・ドセタキセル併用群（171人）で.全生存期間中央値はそれぞれ9.5カ月.8.2カ月（HR=0.88.95% CI0.69～1.13）でした。その他の非扁平上皮癌の患者さんでは.全生存期間中央値は.ラモルトゥマブ・ドセタキセル併用群（74人）.プラセボ・ドセタキセル併用群（78人）でそれぞれ10.8カ月.9.3カ月（HR=0.86.95% CI0.59～1.26）でした。治療関連有害事象の発生率は.異なる病型サブグループの2レジメン治療群の患者で同程度でした。REVEL試験の結果から.ramolutumabとドセタキセルの併用は.非扁平上皮非小細胞肺がん（非小細胞肺がん）および扁平上皮肺がん患者の効率を改善することが示されました。
肺腺がんに比べ.肺扁平上皮がんはセンス遺伝子変異の発生率が低く.相対的に有効性が劣るとされています。しかし.肺扁平上皮がんに対する免疫療法や低分子抗血管炎薬の進歩は著しいものがある。これらの薬剤を合理的にうまく使うことは.扁平上皮癌患者の生命治療を改善し.生存予後を改善するために依然として重要である。