体外受精-胚移植（IVF-ET）の最初のステップは.十分な数の良質な卵子を得ることですが.卵巣予備能低下（DOR）患者は.ゴナドトロピンに対する反応が悪いために理想的な卵子を得ることが困難であり.結果的に妊娠率が低くなる場合が多いです。 研究によると.DORの患者さんは体外受精の9～24％を占めるとされています。 そのため.DORを有する女性の卵巣予備機能を改善する方法は.ますます研究のホットトピックになっています。 1998年にCassonがデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）による卵巣刺激前の前処置を先駆的に行って以来.世界45カ国.196のIVFセンターを対象とした最近の調査では.約25.8％のセンターが卵巣反応不良患者に対するIVF前の前処置としてDHEAを用いて.一定の成功を収めていることがわかりました。 本稿では.DOR患者におけるDHEAの使用について概説する。1.DHEAの生理機能DHEAは.ヒトの血液循環中に最も多く存在するステロイドである。 主に弱いアンドロゲン作用を持つDHEA硫酸塩（DHEA-S）の形で循環に入り.末梢組織で主にテストステロン（T）とエストラジオール（E2）に変換され.間接的な生物学的作用を発揮する。 DHEAの循環量は加齢とともに著しく減少し.ヒトでは20～30歳をピークに30歳以降は年率約2％で減少し.80歳ではピーク時の約10～20％に低下する。 1931年にブテナントがDHEAを初めて単離・精製してから80年以上が経ちますが.その生理機能や卵巣での役割はまだ十分に解明されていません。 確かなことは.DHEAが卵胞内でステロイドホルモンを合成するための重要な前駆体ホルモンであることですが.DHEAの生物学的効果はステロイドホルモン前駆体にとどまらず.中枢神経系の保護.神経変性疾患の抑制.鬱などの不機嫌の改善.身体の免疫力の調節と安定化.脂質代謝の改善.骨粗しょう症の予防.心血管保護効果などが期待されています2. 2000年.Cassonは.卵巣機能低下症と診断された5人の患者に.ゴナドトロピンの前にDHEAを経口投与し.DHEAの使用に関する最初のケーススタディを報告しました。 Baradらは.DOR患者25名においてDHEA投与前後のIVFサイクルを比較し.DHEA投与により卵子数.胚移植数.胚グレードスコアが有意に増加したことから.DHEAは卵子数.胚数を増やすだけでなく卵子.胚の質を改善することを示唆しました。 その後.Baradらは.DHEAで卵巣予備能が低下した女性190名を含む別の研究を報告し.研究群89例には体外受精治療の前に75mg/日の微量化DHEAを4ヶ月間経口投与し.対照群101例にはDHEAを摂取せず.そのまま体外受精治療に移行しました。 対照群の方が年齢が高い（41.6±0.4歳 vs 40.0±0.4歳）にもかかわらず.結果はDHEA群が対照群と比較して有意に高い臨床妊娠率（28.1% vs 10.9, 95% CI 1.2-11.8, p<0.05）であることを示しています。 入手可能な知見の多くは.DHEAの使用により卵胞数と卵子獲得数が増加し.卵胞の質が改善し.妊娠率が向上することを示唆しているが.医学的根拠に基づく十分なハイレベルのエビデンスはない。 2012年 Bosdouによる卵巣機能低下患者におけるアンドロゲンおよびアンドロゲン調節剤の使用に関するメタアナリシスでは.テストステロン経皮パッチにより 体外受精の妊娠率（RD：15％.95％CI：0.03-0.26）および生児出生率（RD：0.11.95％CI：0.003-0.22）ですが.DHEA前処置の内服は.妊娠率および生児出生率の向上とは関連が認められませんでした。 また.最近の研究では.FMR1の遺伝子型やサブタイプが異なる早発卵巣不全患者において.DHEA使用の臨床的有効性が異なることが示されています。 したがって.DHEAやその他のアンドロゲン製剤の使用により.卵巣予備能が低い女性の体外受精の成功確率が必ずしも高くなるかどうかは結論が出ていない。 3. DOR患者の治療成績向上におけるDHEAの作用機序：ステロイドホルモン合成基質のDHEAは卵胞におけるステロイドホルモン合成の重要な前駆ホルモンである。 したがって.Mcnattyらは.2細胞2ゴナドトロピン説によれば.DHEAはステロイドホルモン合成の必須基質であることを示唆している。 外因性ゴナドトロピンの排卵サイクルでは.DHEAはE2の前駆物質である卵胞液中のテストステロン（T）の最大48％の前駆物質となる。 DHEAが異常に低い場合.アンドロステンジオン（A）.T.E2の合成基質が不足し.卵胞の成長.成熟.排卵に重要な役割を果たすこれらのホルモンのレベルが低くなる可能性があります。 1998年.Cassonらは.排卵周期前にDHEAを8週間投与した後.IGF-1が即座に増加することを報告しました。 卵胞アンドロゲンレベルの増加は.顆粒膜細胞による抗ミュラーホルモン（AMH）とインヒビンBの分泌も促進します。 卵胞液アンドロゲンレベルと顆粒膜細胞AR mRNAおよびFSH受容体mRNAレベルは.正の相関がありました。 アンドロゲンは顆粒膜細胞のFSHレセプター産生を誘導し.顆粒膜細胞のFSHに対する感受性を高めることで.エストロゲン合成と卵胞の発達を促進する。 したがって.これらの理論に基づき.卵巣予備能が低い患者の排卵周期にアロマターゼ阻害剤を併用した場合の臨床転帰の改善は.アンドロゲンによる顆粒膜細胞のFSH受容体産生の結果である可能性が示唆されます。 他の研究では.アンドロゲンがアポトーシス抑制作用を持ち.DHEAの作用のピーク時期が卵胞のリクルートサイクルと一致することが示唆されています。アンドロゲン受容体または他の非古典的経路の作用 最近の研究では.アンドロゲンがアンドロゲン受容体（AR）または非古典的経路を介して作用することが分かっています。 免疫組織化学的研究により.ヒトの卵胞におけるARの発現が確認されました。ARは.肛門および初期洞卵胞の表面で高発現し.その後減少することから.アンドロゲンがこの段階の卵胞の発達に重要な役割を果たすことが示唆されます。 ARKOモデルにより.顆粒球特異的ARが肛門側濾胞の成長・発達や濾胞閉鎖症の予防に重要であることがさらに確認された。 は.DHEAを用いて顆粒膜細胞をin vitroで培養した結果.顆粒膜細胞のAR発現が有意に増加することを発見しました。 このことから.DHEAはアンドロゲン剤として.ARの発現を上昇させるか.アンドロゲン受容体に直接シグナルを送ることによって.卵胞の採用と成長に関与している可能性があると考えられています。 3.4 胚の異数性と流産率の低減 ヒト胚の染色体異数性の割合は.年齢とともに増加します。 この異数性の減少は.少なくとも部分的には.胚の質の向上と妊娠率の上昇によって説明することができます。 2007年に行われた症例対照研究では.DHEAを服用している早発卵巣症（POA）の患者さん8名において.若い患者さんに比べ.高齢の患者さんで異数体が有意に多くなっていることが示されています。 2010年.1：2マッチのケースコントロール研究において.着床前遺伝子スクリーニング（PGS）により.X.Y.13.16.18.21.22番染色体のスクリーニングが行われました。 その結果.DHEAの適用により.胚の染色体異数性の数と割合が有意に減少し.異数性の最も有意な減少はDHEAの短期適用（4～12週間）で生じたことが示された。 また.最近の研究では.DHEAの使用により.加齢に伴う異数性の大幅な減少に加えて.流産率も減少することが判明しています。 3.5 卵巣微小環境の改善年齢とともに残存卵胞数が徐々に減少することは議論の余地がなく.同時に卵子の質が低下すると一般に考えられていますが.DHEA添加の効果はこの従来説に疑問を投げかけます。 若いDOR女性では.典型的な卵巣老化の兆候も見られるが.胚異数性の増加は見られないことがわかった。一方.Gleicherらは.DHEA添加により.加齢に伴う胚異数性が有意に減少することを明らかにした。 したがって.DHEAは損傷した老化した卵母細胞を若い卵母細胞に変えることができるかもしれないと推測することができますが.これは非常に考えにくいことです。したがって.別の可能性として.若いDOR患者の卵巣にある.採用されていない原始卵胞にある休眠卵母細胞が.本当に老化していないことを考える必要があります。 卵胞が採用されると.年齢依存の卵巣環境に入る。 卵巣環境は.女性の加齢に伴い減数分裂時の染色体分離に影響を与え.胚の異数性を増加させます。 異数性の増加は.DHEAの欠乏だけが原因かもしれないし.正常な卵巣環境における特定の重要な成分の不足が原因かもしれない。Bentovらによる.ミトコンドリア栄養素コエンザイムQ10（CoQ10）を投与すると卵胞数が大幅に増加した高齢マウスの研究は.微小環境は老化するが卵胞はそうならないという推測に別の視点を与えている。 免疫学的効果DHEA誘発高雄血症マウスを用いたBelgoroskyらの研究では.DHEAが卵巣内のTリンパ球浸潤を増加させ.CD4+ T細胞が選択的に増加し.CD8+ Tリンパ球が減少することがわかりました。後者の研究では.腫瘍壊死因子-α ( CD4+.CD8+Tリンパ球.TNF-αのすべてが自己免疫疾患の発症に関与していることは間違いありません。 Shiらの研究では.自己免疫性早発卵巣不全のマウスの状態を.グルココルチコイドと同様に.アンドロゲンが有意に改善することを発見しました。 適量のアンドロゲンは.グルココルチコイドよりも副作用が少なく.コンプライアンスも良いので.アンドロゲンは自己免疫性不妊症の有効な治療法かもしれません。4.DHEAの投与と副作用 現在ほとんどのIVFセンターでは.75mgの微粉化DHEAを毎日推奨しますが.投与期間は様々です。 DHEAの使用により累積妊娠率がどの程度増加するかは.投与期間と正の相関があり.最も早く妊娠率が増加したのはDHEAの継続投与2ヶ月後で.投与4～5ヶ月後にピークを迎えた。 米国ニューヨークのヒト生殖センターでは.DOR患者にはDHEAを少なくとも6週間服用することを推奨しており.若い患者にはより長く服用することを勧めています。 DHEAには比較的まれな副作用があり.主ににきび.顔の毛の成長.低い声などのアンドロゲンに関連したものですが.KarpらはDHEAを服用した患者に発作が起きた1例も報告しています。 DHEA投与の長期的な安全性はまだ不明で.主な安全性の懸念は.アンドロゲン前駆体としてのDHEAがエストロゲンまたはアンドロゲン関連の悪性腫瘍を増加させる可能性があるということです。DHEAは現在.生殖分野でまれな適応（orphanindications）として使われており.多くの生殖センターではこの薬を使う前に患者に情報提供同意書に署名するよう求めています5。展望 臨床医は.体外受精において卵巣の反応が低い患者に対して様々な治療法を用いてきましたが.DHEAの補充は最も広く用いられているものの一つであることは確かです。 残念ながら.今日まで.Wiserらによる小規模な前向き無作為化対照試験（エビデンスレベル1）を除いて.DHEAの有効性に関する研究は.ほとんどがエビデンスレベルが低いものでした。 したがって.大規模なサンプルを用いた多施設共同無作為化前向き対照試験を実施することが急務である。 DHEAの臨床的有効性を裏付ける十分なデータがないため.その普及を完全に推奨することはまだできませんが.それでも世界中の体外受精センターでの使用に対する熱意はいささかも衰えていないように思われます。 これは.比較的高価な排卵促進剤の投与量を大幅に減らし.妊娠率を向上させることができるからだけでなく.より重要なことは.卵巣微小環境は老化し.卵母細胞は老化しないという推測が正しいと証明されれば.DOR患者の妊娠に大きな希望をもたらすことは間違いない。 若い人の卵巣環境を再構築することで.生殖年齢の大幅な延長が期待でき.DHEAは卵巣を「若返らせる」最初の薬になるかもしれません。