プロラクチノーマの定義
プロラクチノーマは.程度の差こそあれプロラクチンを産生・分泌する下垂体腺腫であり.ほとんどが良性である。大きさが10mm以下のものは微小腺腫.10mm以上のものは巨大腺腫です。時に.これらは侵攻性で.局所的に重要な機能構造を侵し圧迫する。悪性プロラクチノーマは極めて稀であり.中枢神経系内外に広く播種することがあり.治療効果はない。
内分泌系の特徴
プロラクチノーマは高プロラクチン血症を引き起こすが.高プロラクチン血症は必ずしもプロラクチノーマの存在を意味しない；高プロラクチン血症は.視床下部のドーパミン分泌が薬剤または他の原因により抑制された場合にも起こり得る。成長ホルモンとプロラクチンを分泌する混合腺腫は広く認識されており.先端巨大症と高プロラクチンを併発するものとして存在します。プロラクチンはチロトロピンと混合している。
疫学について
下垂体腫瘍全体の約40％がプロラクチノーマである。発症年齢は幅広く.2歳から80歳までという報告がある。女性に多く見られる。プロラクチノーマの発生と経口避妊薬の使用との間に相関関係はありませんが.経口避妊薬を中止して初めて本症を指摘されることが多いです。
臨床的特徴
プロラクチノーマの主な臨床症状は高プロラクチン血症によるもので.乳汁分泌を促進し.性腺機能にも影響を与え.様々な形の原発性（子供にみられる）月経不順.続発性月経不順を引き起こします。
他の下垂体細胞または視床下部の下垂体茎を圧迫する大きなプロラクチノーマは.下垂体機能低下症につながる可能性がある。大型のプロラクチノーマは.腫瘍の占拠および視交叉の圧迫により神経学的機能障害を引き起こすことがある。神経学的症状には.頭痛.視覚障害（四肢の失明.両側性の側頭半盲.または盲点として現れる）.および下垂体卒中が発生しない限り.進行性の腫瘍拡大により全盲になることは通常ないとされる。
男性：高プロラクチン血症は通常.男性患者にインポテンツ.不妊症.性腺機能低下症を引き起こす。男性では大きなプロラクチノーマとそれに伴う神経症状を呈することが多く.これは症状に対する認識の遅れや腫瘍増殖の生物学的特性の違いによるものと思われる。
女性。女性患者の大半は微小腺腫を有し.患者の約90％が月経減少または無月経を呈し.約80％が授乳と無排卵性不妊を併発している。更年期女性は通常これらの典型的な症状を呈さないが.腫瘍が大きく成長し.頭痛や視覚障害などの職業的影響の症状を生じるため.診断されることが多い。ただし.ホルモン補充療法を行っている高プロラクチン血症の更年期女性では.授乳期症状を発症することがあります。
慢性高プロラクチン血症による性腺機能低下症は.男女ともに骨密度の低下を伴うが.現在までに高プロラクチン血症の女性における病的骨折の発生率が増加したという報告はない。BMDはプロラクチン正常化後に増加しますが.必ずしも正常値に戻るとは限りません。
小児。プロラクチノーマは小児ではまれであるが.小児プロラクチノーマのうちマクロデノーマの割合は成人と比べて高い。臨床症状は.男女ともに思春期が遅れ.女子では原発性無月経と授乳が起こるが.男子では成人男子と同様の臨床症状となる。プロラクチノーマの小児におけるマクロデノーマの発生率は高いため.神経症状を伴うことが多くなっています。
プロラクチノーマ以外の高プロラクチン血症の原因
頭蓋咽頭腫または他の鞍部もしくは傍脊椎占有物.肉芽腫性視床下部浸潤.および他の大型下垂体腺腫も.視床下部ドーパミン産生障害または下垂体茎圧迫によるドーパミン輸送障害に続発して高プロラクチン血症を引き起こしうる。慢性腎不全または肝不全はしばしばプロラクチン上昇を伴うが.これは通常PRLプロファイルの減少に起因する。一部の原発性甲状腺機能低下症は軽度の高プロラクチン血症を伴うが.その原因は視床下部TRHによる下垂体プロラクチン細胞の刺激に関連していると考えられ.正確な原因はまだ明らかではない。原発性甲状腺機能低下症では.下垂体肥大またはプロラクチノーマを注意深く同定する必要があることは注目に値する。PRL上昇の他の原因としては.運動.食事.ストレス.胸壁刺激.性行為などがある。
薬物要因
ドーパミンの分泌や活性を低下させる薬剤は.高プロラクチン血症を引き起こす可能性がある。これらには.ガスト.フェノチアジン.ブチロフェノン.リスペリドン.セロトニン再取り込み阻害薬（抗うつ薬；まれ）.スルピリド.ドンペリドン .およびベラパミル（徐放性イソプチン）などが含まれる。鎮静性向精神薬の適用による軽度の高プロラクチン血症.複数の薬剤によるもの。
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プロラクチノーマと高プロラクチン血症の治療法として選択されるのは.ブロモクリプチンやカプサイシンなどのドーパミン作動薬の投与で.プロラクチンの正常値を回復し腫瘍サイズを大幅に縮小することができ.大小両方のプロラクチノーマに有効であると経験的に示されている。すべてのドパミン受容体作動薬は有効であるが.ペルゴリドおよびキナゴリドはあまり使用されない。特定のドパミンアゴニストに抵抗性のある患者.またはその副作用に耐えることが困難な患者は.他のドパミンアゴニストに変更することができる。
プロラクチン Macroadenomaの治療法
ドパミンアゴニストによる治療では.ほとんどの患者で血清PRLの正常化および腫瘍サイズの縮小が見られる。ドパミンアゴニストにより.乳腺肉腫の80%で腫瘍体積が25%以上減少し.ほぼすべての患者で血清PRLが50%減少する。ほとんどの場合.投与後1-2週間で腫瘍の大きさが縮小するが.数ヶ月間変化がない患者もいる。腫瘍の縮小は数カ月から1年程度続きます。治療開始後2-3カ月でMRIを見直す必要があり.それ以降は見直しの間隔を延長することが可能です。いくつかの研究により.腫瘍量の減少後に下垂体前葉の機能が回復し.閉経前の女性患者の90％で排卵性月経が再開することが確認されている。ドパミンアゴニスト療法は通常.巨細胞腫患者の視力を.外科的減圧術による視交叉圧迫を解除した場合とほぼ同じレベルまで回復させるため.プロラクチン巨細胞腫に視野欠損があっても.もはや緊急の外科的必要性はないと考えられています。
治療の目的はプロラクチンを正常値に戻すことですが.腫瘍を小さくする.あるいは腫瘍を消失させるためにはプロラクチン値をできるだけ下げる必要があるという考え方が多くあります。不耐性や副作用を避けるために.低用量から始めて徐々に増量していくことが必要です。腫瘍の縮小後.PRL値が正常であれば.ドパミンアゴニストの投与量を徐々に減らしていくことが可能です。実際.PRL値を正常なまま低くしない方が.生殖機能の回復に効果的であることが示唆されています。PRL値が2年以上回復し.腫瘍の大きさが50％以上減少した後.ドパミンアゴニストは漸減することができます。この期間の低用量は通常.PRL値および腫瘍の大きさを安定に維持するからです。プロラクチノメガローム腺腫に対する投薬の中止は.腫瘍の拡大や高プロラクチン血症の再発を引き起こす可能性があるため.プロラクチノメガローム腺腫の患者さんは.投薬の漸減や中止の際には注意深く観察しなければならないことに留意することが重要です。
短期間の経過観察とプロラクチン抵抗性
プロラクチン抵抗性は.ドパミンアゴニストで期待される改善が見られない場合に考慮する必要があり.その後の治療法として最大耐用量の服用.他のドパミンアゴニストへの切り替え.外科的切除や放射線療法を考慮することがあります。
プロラクチノーマに対する手術・放射線療法について
1. 経蝶形骨手術
経蝶形骨手術による長期的な治癒は確実ではなく.高プロラクチン血症の再発がよく見られます。微小腺腫の手術の成功率は約75％で.巨大腺腫の治癒率はさらに低くなります。腫瘍の成長が海綿静脈洞に及ぶと.手術は治癒しません。高プロラクチン血症は.最初に正常に戻った人の約20％に再発する。ドパミンアゴニスト抵抗性や視野欠損が改善しないため.約10％の患者さんが外科的治療を必要とします。その他の手術適応としては.神経学的徴候を伴う巨大腺腫脳卒中；神経学的症状をもたらす嚢胞性プロラクチノーマ性巨大腺腫（ドパミンアゴニスト療法ではしばしば縮小が困難な腫瘍）；およびドパミンアゴニストに対する耐容困難性がある。脳神経外科医は.手術とドパミンアゴニストの結果を比較して.手術が適応かどうかを患者に説明する必要があり.患者が手術を希望する場合は.これも手術の適応となる場合があります。
2.放射線療法
外部放射線療法はプロラクチノーマの治療に用いられることは少なく.下垂体機能低下.視神経障害.神経障害.脳卒中の高リスク.二次脳腫瘍などの重大な合併症の発生率が高いと言われています。したがって.放射線療法を選択することはできず.ドパミンアゴニストが無効で外科的に治癒できない患者や.非常にまれな悪性プロラクチノーマの患者にのみ使用されるべき治療法です。
3. 悪性プロラクチノーマの治療
悪性プロラクチノーマは.手術または放射線による治療しかできません。これらの腫瘍は.最初は抵抗性プロラクチノーマ（ドパミンアゴニスト抵抗性）として.または腫瘍の大きさとは不釣り合いな血清PRL値として現れるかもしれない。しかしながら.この腫瘍は.ドパミンアゴニスト治療の失敗および手術後の再発以外に典型的な臨床症状を示さないことを医師が明確にすることが重要である。多くの場合.病理学的プロファイルは注目すべきものではなく.有糸分裂指数の軽度な上昇は非特異的である。真の悪性プロラクチノーマでは.最初の特徴的な症状は頭蓋内の他の不連続部位への腫瘍の進展または頭蓋外部位への転移であろう。悪性プロラクチンの管理に関する経験はきわめて限られており.手術または放射線療法は一時的な緩和をもたらすのみで.化学療法はほとんど.あるいは全く効果を示さない。これらの腫瘍は常に致命的であるが.幸いなことにまれである。
4.妊娠とプロラクチノーマ
さまざまな理由から.妊娠中または妊娠を希望するプロラクチノーマの女性は.（内分泌学者）医師による指導を受ける必要があります。妊娠中.プロラクチノーマはかなり大きくなり.視覚障害をもたらすことがあります。一方.血清プロラクチン値は.腫瘍の大きさをあまり反映していません。また.ドパミン作動性薬剤は胎盤関門を通過することがあり.胎児への影響を慎重に検討する必要があります。妊娠とプロラクチノーマの間には.高プロラクチン血症と妊娠.ドパミンアゴニストの安全性.腫瘍の成長.授乳の4つの主要な問題があると考えられています。
5.高プロラクチン血症と妊娠
女性患者は.ドパミンアゴニスト療法が開始されると.排卵周期の回復と妊娠能力が急速に低下する可能性があることを認識すべきである（最初の正常な月経が起こる前でも妊娠が起こる可能性がある）。このため.一般的には.治療開始後.月経をより確実な指標として.速やかに避妊具を装着することが推奨されます。妊娠を希望する場合は.妊娠中の腫瘍拡大による視交叉のリスクを軽減するため.PRLが正常値まで低下し.腫瘍が著しく縮小した後に妊娠を計画することが望まれます。ドパミンアゴニストに耐えられない.あるいは服薬を拒否する不妊症の女性には.経蝶形骨洞腫瘍切除術が選択肢となります。
6.ドパミンアゴニストの安全性
世界的に見ても.相当数の患者が妊娠中や妊娠後にブロモクリプチンを長期間服用しており.流産や子宮外妊娠.乳児の先天奇形の発生率は.妊娠中に服用する通常の患者集団と比較して高くはないとされています。文献によれば.カベルゴリン服用患者でも同様の状況であるが.ブロモクリプチン服用患者に比べ.調査症例数はまだ少ない。動物モデル研究によると.妊娠中のカベルゴリンの適用による催奇形性は認められていません。一方.ペルゴリドとキナゴリドの妊娠を予定している患者への使用経験は少なく.このような状況での使用は推奨されていません。
ブロモクリプチンやカベルゴリンの適用により新たな問題が発生したわけではないが.妊娠中のこれらの薬剤に対する胎児の曝露要因を最小限にすることが最善である。様々な薬剤やその他の要因による催奇形性は.妊娠第一期に最も多く発生し.それはまた.妊婦の薬剤中止後のプロラクチノメガリー腺腫の再増殖が最も少ない期間であるため.患者は月経の停止と妊娠検査陽性後にブロモクリプチンまたはカベルゴリンを中止するよう勧められる。カベルゴリンの効果は長期間持続し.投与中止後120日間までPRL値が抑制されたままになることがある。
7.腫瘍の成長
プロラクチン微小腺腫の場合.妊娠中の腫瘍拡大のリスクは2％以下であり.そのような患者は妊娠が確認された後.安全に薬剤を中止することができます。重度の頭痛や視力低下がある患者には.PRL値を継続的に監視することなく.早急に検討する必要がある。妊娠中の巨大腺腫の女性の約20～30％に.症候性腫瘍の拡大が起こります。これらの患者には.妊娠が確認された後にドパミンアゴニストを中止して注意深く経過観察するか.または妊娠中も服用を継続することが推奨される。視野欠損または進行性頭痛が発生した場合.腫瘍サイズの変化についてMRIプレーン（CTなし）を見直し.腫瘍サイズが大幅に増加した場合はドパミンアゴニストを再開する。プロラクチノメガローム腺腫の女性において.妊娠中に腫瘍が大きくなる可能性を防ぐために.妊娠前の縮小手術（腫瘍の部分切除）は良い選択肢ではなく.妊娠中の投薬治療は手術よりもダメージが少ない可能性があります。妊婦の投薬中止後に再び腫瘍が大きくなった場合.ドパミンアゴニストの再投与で腫瘍の大きさがコントロールできない場合は.妊娠期間が長ければ適時出産.または経蝶形骨手術が行われることがあります。
8.授乳について
ドパミンアゴニストは血清PRL値を下げ.授乳に影響を与えるため.乳児に授乳する女性はドパミンアゴニストの服用を継続しない方がよいでしょう。授乳が腫瘍の肥大につながるという証拠はない。
9. 長期的なフォローアップ
ドパミンアゴニスト治療の経過は.少なくとも1年以上であるべきである。ドパミンアゴニスト療法を数年続けても.持続的な腫瘍縮小を維持する患者もいることに注意することが重要である。中止の成功を決定する証拠はほとんどないが.プロラクチン値が長期にわたって正常であり.MRIで腫瘍が認められない場合は.ドパミンアゴニストを安全に中止できることを示唆する研究もある。3年以上のドパミンアゴニスト療法後にPRL値が正常で.腫瘍の大きさが著しく縮小した患者は.薬物を中止しようと試みることができるが.そのような患者は注意深く観察されるべきで.プロラクチンが再び上昇し腫瘍サイズが増大したら.すぐに薬物を再開する必要がある。