ペニシリンによる最も重篤な過敏反応はアナフィラキシーである。 ペニシリンにアレルギーのある人は.通常.ペニシリンにさらされた後.急速に発症し.急性の末梢循環不全が支配的な全身性のアナフィラキシー反応を引き起こします。 血圧低下.胸部圧迫感.動悸.顔面蒼白などのショック症状を引き起こすほか.喉頭浮腫.気管痙攣.肺水腫を伴うことが多く.死に至ることもある。 また.ペニシリンに対するアレルギーが強い人は.少量の暴露でアナフィラキシーショックを起こし.生命を脅かすこともある。 アナフィラキシーショックが起こったら.ただちにペニシリンの点滴を中止し.注射部位の近位端に止血帯を結び.状態に応じて15～20分ごとに止血帯を緩め.組織の虚血壊死を防ぐことで救出しなければならない。 同時に.直ちに患者に横臥位をとらせ.襟とズボンのファスナーを緩める。 呼吸困難がある場合は.上半身を適切に起こす。 意識を失った場合は.舌が下がって気道をふさがないように.頭部を側臥位にし.下顎を持ち上げる。 同時に.口腔.鼻腔.咽頭.気管の分泌物を除去し.気道の閉塞を解除し.マスクまたは鼻カニューレで高流量酸素を投与する。 重度の喉頭浮腫がある場合は気管切開が必要であり.重度の気管痙攣が緩和されない場合は.気管挿管と補助呼吸が必要になることもある。 さらに.直ちにエピネフリンの筋肉内注射を行い.同時に2本の静脈路を開通させ.デキサメタゾンやメチルプレドニゾロンなどの薬剤で治療し.血液量を積極的に補う必要がある。 心停止の場合は心肺蘇生を行うこともある。 したがって.ペニシリンを使用する前に.アレルギーの既往があるかどうかを医師に伝える必要があり.アレルギーの既往がある人は代わりに他の薬で治療し.アレルギーの既往がない人も皮膚テストを実施する必要がある。 また.経口.静脈内.筋肉内など投与経路の違いによっても皮膚テストが必要である。