1.閉経前レセプター陽性早期乳癌に対する術後補助内分泌療法
1.1 閉経前HR+早期乳癌に対するエキセメスタン／タモキシフェン併用療法と卵巣機能抑制療法を比較した無作為化第III相試験。
現在.閉経前レセプター陽性早期乳癌に対する術後補助内分泌療法の最も確実な薬剤はタモキシフェンと考えられており.化学療法の結果無月経にならない高再発リスク患者や.補助化学療法を希望しない中再発リスク患者には.単独またはタモキシフェンとの併用（TAM）で卵巣除神経が推奨されます。
2014年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会にて.2つの試験の統合解析結果が報告されました。TEXT試験とSOFT試験は.閉経前ER陽性早期乳がんに対するエキセメスタン（E）＋卵巣機能抑制（OFS）とTAM（T）＋OFSのアジュバント治療効果を比較した第3相ランダム化試験で.TEXT試験は.エキセメスタンと卵巣機能抑制の併用療法.SOFT試験は.TAMのアジュバント治療効果を比較した第III相ランダム化試験です。
TEXT試験では.術後12週以内の患者をエキセメスタン＋卵巣機能抑制群とTAM＋卵巣機能抑制群のいずれかに無作為に割り付け.5年間投与（化学療法との併用も可能）しました。 エキセメスタン＋卵巣機能抑制群.TAM＋卵巣機能抑制群.TAM単剤群に無作為に割り付け.5年間の治療を実施しました。
主要評価項目は.無病生存期間（DFS）です。 TEXT試験とSOFT試験は.イベント発生率が低いため.2011年に合同で分析されました。 2013年までに.追跡期間中央値5.7年の時点で.両群合わせて514件の無病生存イベントが集団意図解析で報告されています。 5年DFSはエキセメスタン＋卵巣機能抑制群で91.1％.TAM＋卵巣機能抑制群で87.3％であり.エキセメスタン＋卵巣機能抑制群で28％の再発リスク低減が認められました。 副次評価項目である乳がん無再発期間（BCFI）と遠隔無再発期間（DRFI）は.両群ともエキセメスタン＋卵巣抑制群の方が対照群より良好であった。 全生存期間（OS）の結果は.両群で同程度であった。 グレード3から4の有害事象の発生率は両群でほぼ同じであり.アロマターゼ阻害剤（AI）クラスの薬剤でこれまでに報告されたものと同様であった。
本試験の治験責任医師（Pl）であるOlivia Pagani教授は.「閉経前ER陽性早期乳がんに対する術後補助療法は.長年にわたりTAMがゴールドスタンダードとなっており.TEXTおよびSOFT試験の結果から.この患者群に対してはエキセメスタン＋卵巣機能抑制がTAMに代わる治療選択肢となる可能性がある」と指摘しています。 しかし.若い患者さんの生存率.長期治療による副作用.生殖能力への影響などをよりよく評価するためには.まだ長い追跡調査が必要です。”と述べています。
1.2 閉経前HR+早期乳癌患者の予後に対する肥満の影響
これまでの研究で.早期乳癌では肥満が予後不良となることが分かっていますが.この関連は主にER陽性乳癌や卵巣活性乳癌で認められます。 Early Breast Cancer Trials Collaborative Group（EBCTCG）は.70の臨床試験から得られた早期乳癌患者8万人（追跡期間中央値8年）の様々な予後関連因子を分析した。 肥満はWHOの定義によると.BMI（body mass index）が30以上とされている。
肥満が乳癌死亡率に及ぼす明確で独立した悪影響は.閉経前ER陽性疾患でのみ存在し.閉経後ER陽性疾患の女性4万人では軽度の影響.閉経前/後ER陰性患者2万人では乳癌死亡率に影響しないことが明らかにされた。
本研究の責任者であるオックスフォード大学のHongchaoPan博士は.「一般に肥満は閉経後の女性の血中エストロゲン濃度を上昇させるだけであり.肥満が閉経前の女性の予後にのみ影響するという結果は.我々にとって非常に意外で.肥満が予後に影響を与える主な生物学的メカニズムがまだ十分に理解されていないことを意味しています」と指摘します。
2.HER2陽性早期乳がんに対する標的治療薬
ALTTOは2014年にASCOで発表された重要な臨床試験の一つで.学会では治験責任医師の一人であるEdith A. Perez教授が報告した。 本試験は.HER2陽性の早期乳がんを対象とした.国際多施設共同無作為化オープン第III相臨床試験です。 本試験では.HER2陽性の早期乳がんを対象に.ラパチニブ単剤.トラスツズマブ単剤.トラスツズマブ順次投与のラパチニブ.トラスツズマブとラパチニブの併用療法の効果を.術後補助療法（1年間）と比較検討しました。 試験の主要評価項目はDFSでした。
2007年1月から2011年7月にかけて.44カ国.946の試験施設から8381名の患者さんが.トラスツズマブ単独療法群（N=2097）.ラパチニブ単独療法群（N=2100）.トラスツズマブ＋ラパチニブ順次投与群（N=2091）.またはトラスツズマブ＋ラパチニブ単独療法群にランダムに登録されました（※）。 治療群（N=2093）。 最初の中間解析では.ラパチニブ単剤療法はトラスツズマブ単剤療法と比較して有効性が低いことが示され.独立データモニタリング委員会の勧告により.2011年8月18日にラパチニブ単剤療法群は中止され.その後同群の患者さんは1年間のトラスツズマブ投与が推奨されることになったのです。
2013年12月に実施した追跡期間中央値4.5年の中間解析では.HER2陽性早期乳がんに対するラパチニブ＋トラスツズマブ順次投与または術後補助療法はトラスツズマブ単独療法と比較して有意な生存率の優位性は認められず.3群の4年DFSはトラスツズマブ群86％.ラパチニブ＋トラスツズマブ同時投与群88%.順次投与群87%と同等であります グループ87％。 下痢.発疹.肝疾患など特定の副作用の発現率は.トラスツズマブ単剤療法と比較して.併用療法で高くなりました。 この試験のもう一つの大きな発見は.95％の患者さんがアントラサイクリン系の術後補助化学療法を受けたにもかかわらず.ALTTO試験群におけるうっ血性心不全の発生率が1％未満と.心臓関連の重篤な副作用が極めて少ないことです。
研究者の Edith A. Perez 教授と ASCO 会長の Clifford A. Hudis 教授のコメント：前回の NeoALTTO 試験では.ラパチニブとトラスツズマブの併用療法で術前 治療した患者さんの病理学的完全寛解率（pCR）がトラスツズマブ単独療法に比べ.2 倍高いことが示されましたが.今回は.ラパチニブ単独療法で術前 治療した患者さんの病的完全寛解率（pCR）が.トラスツズマブ単独療法に比べ 2 倍高くなりました。 ネオアジュバント療法によるpCR率の向上は.DFSやOSの改善を効果的に予測できると考えられ.術前ネオアジュバント化学療法＋標的療法の臨床試験の好成績がアジュバント療法試験の代わりに使用されることが多いようです。
しかし.ALTTO試験では.アジュバント療法における抗HER2二重標的薬の併用による生存率の向上は証明されませんでした。 米国FDAはpCRに基づくいくつかの新薬の認可を早めたが.現在ではpCRは患者の長期予後と一致しないようである。 HER2陽性の早期乳癌に対するアジュバント治療の標準的なレジメンは.依然としてアジュバント化学療法＋トラスツズマブの1年投与です。
3.早期乳癌の術後補助療法におけるbevacizumabの役割
ASCO Congress 2014では.E5103試験の結果が報告されました。 この試験では.HER2陰性乳がんを選択し.HER2陰性でリンパ節転移陽性またはリンパ節転移陰性に他の高リスク因子を併用した4994人を.早期乳がんのl：2：2に従って3つの治療アームにランダムに割り付けました。 ドキソルビシンとシクロホスファミド.週1回のパクリタキセルに加えて.プラセボ（A群：AC>T）.化学療法中にベバシズマブを投与（B群：BvAC>BVT）.化学療法後にベバシズマブ単剤を10サイクル投与（C群：BvAC>BVT>BV）されました。 主要評価項目は.無浸潤性乳がん生存期間（IDFS）です。
その結果.骨髄抑制や末梢神経障害などの化学療法に関連する有害事象は.3群とも同程度であることがわかりました。 15ヵ月後の臨床的なうっ血性心不全の累積発生率は.1.0%.1.9%.3.0%でした。B群の約24%.C群の約55%の患者さんが試験プログラムの完了前にベバシズマブ治療を中止しました。
追跡期間中央値は47.5カ月で.A群.B群.C群で合計430件のIDFSが発生した。5年IDFSは.3群でそれぞれ77%.76%.80%と同程度であった。 本試験では.高リスクのHER2陰性乳がん患者において.アントラサイクリンとパクリタキセルによるアジュバント療法にbevacizumabを追加しても.IDFSやOSは改善しなかった。bevacizumabの適用により有害事象が増加し.結果としてbevacizumabの早期中止事象率が高くなることが明らかにされた。
HER2陽性乳癌（BETH試験.3509例.アジュバント化学療法／trastuzumab +/- bevacizumab）.TNBC（BEATRICE試験.2591例.アジュバント化学療法 +/- bevacizumab）.ハイリスク要因を有するHER2陰性乳癌（E5103試験）にかかわらず.ベバシズマブのアジュバント化学療法への追加投与は可能であります。 いずれの試験もDFSやOSのベネフィットを増加させるものではありませんでした。 さらに.これらすべての試験において.ベバシズマブ投与群ではグレード3から4の毒性の発現率が有意に高く.毒性による治療中止の割合が高いことがわかりました。 これまでのエビデンスから.ベバシズマブは乳癌のアジュバント治療には適さないことが示唆されています。