アルツハイマーは.1902年にビンスワンガー脳症（BD）を用いて.動脈硬化性皮質下白質変化を表現した。 皮質下白質認知症の病態と臨床症状は.現在では複数の原因があると考えられています。 Sabriら[2]は.MRIで検出されたLIとLAは血管性認知症につながる可能性があると指摘しています。LAは.両側の白質.特に半楕円中心部の斑状またはびまん性の変化を指し.CT LAは.脳卒中や認知症の既往のある患者さんによく見られますが.普通の高齢者にも見られます。 一般的な危険因子は.加齢.高血圧.糖尿病.心臓病です[2, 3]。 臨床症状.脳血流.病態について概説する。
1.臨床症状
BDは.平均発症年齢が60歳で.慢性進行性の血管性認知症です。 BD様障害は.一般人の約4%.認知症患者の約35%に剖検で確認されています。 臨床症状としては.前頭葉の実行機能障害.軽度の記憶喪失.精神異常.遅い思考処理.感情障害.アパシー.尿失禁.パーキンソン様の歩行障害.偽球麻痺などがあります。 脳室肥大や脳溝拡大などの脳萎縮が見られることもあります。 de Leeuwら[4]は.中年期の大動脈硬化と20年後の脳室周囲LAが有意に関連することを明らかにした。 宮澤ら[5]は.神経学的に正常な135人を対象に.半脳室LAは高齢.高血圧.局所脳血流（rCBF）の低下と関連していると発表しています。
2.神経病理学
典型的なBDの変化は.脳の脳室周囲と深部白質に存在します。 病変は.側脳室と連続することもある滑らかな縁を持つ大きな融合病変として.あるいは斑点状の点状損傷として現れる。 皮質下の弧状線維（U線維）は.多くの場合.損傷を受けていない。 血管系の変化としては.小動脈の壁の肥厚とフィブリノイド壊死.大動脈の分節破壊.アテローム性動脈硬化症などがあります。 壁の肥厚の程度はLAの程度と相関がある。 その他の病理変化としては.深部白質領域での神経線維密度の低下.アストロサイトの変化などがあります。 軸索の損傷とミエリン鞘の減少。 ミクログリアの活性化は.慢性的な虚血や軸索損傷に関連している可能性があります。 一部のアストロサイトの腫脹や突起の崩壊が水腫を伴うことがあります。 血管周囲の隙間拡大.小さな皮質下梗塞.脱髄.グリオーシスなど.様々な病態を伴うことがある[1]。 皮質下血管症は.神経細胞消失.脱髄.グリオーシスなどのびまん性白質変化を伴う局所的なLIをもたらすことがあります。 剖検の結果.重度のLAはほとんどが複数のLIを伴い.小さな貫通動脈は異常なヒアルロン酸変性と内腔の狭窄を示すことが判明した[6]。
3.脳血流（CBF）の変化
3. 1 正常なCBF分布
Catafauら[7]は.放射性核種テクネチウム99を用いて.正常な若年者と老年者のrCBFの分布のタイプを調べ.年齢差.性別.半球間のrCBFの非対称性を比較した。rCBFは小脳で最も高く.後頭部.側頭.頭頂.前頭および基底核がそれに続くことが明らかにされた。 白質rCBFは灰白質より有意に低かった。 若年者と比較して.高齢者では左前頭部と左後頭部でrCBFが有意に低かった。rCBFは年齢に関係なく対称に分布していた。
3,2 LA患者におけるCBF
PETによる研究では.BD患者の皮質および白質において.正常対照者および認知症のないLA患者と比較してrCBFと脳代謝率が低下していることがわかった。BD患者の灰白質および白質の酸素抽出率においてrCBFは上昇しておらず.これらの領域での虚血リスクが上昇していないことが示唆された。 認知症のないLA患者では.深部白質でrCBFの低下と酸素抽出率の上昇がみられ.これらの領域は血流が低下しても正常な代謝速度を維持できるが.虚血性障害のリスクがあることが示唆された。 無症状の患者さんは.大脳皮質機能が関与した時点でBDを発症すると推定され.SPECT検査ではBDの初期に前頭葉と基底核の灌流低下が確認されています。 Markusらは.定量的灌流MRI技術を用いて.LA患者は白質rCBFが低下しているが灰白質rCBFは正常であることを見いだした。 LA の病態における低灌流の役割が提唱され.検査方法は PET よりも優れており.非放射性であった[6]。 Sabri らは.重度の LA と複数の LI を持つ患者では.rCBF とグルコース代謝（rMRGlu）に変化がないことを見いだした。 上記患者の神経心理学的障害はrCBFとrMRGluの低下と関連しており.MRIで見られるLIとLAはrCBFとrMRGluとは関連していなかった[2]。 畑澤ら[8]はPETを用いて.無症状LA患者では対照群と比較してrCBFが有意に低く.LAの重症度は低灌流度とは相関しないことを見いだした。
望月ら[9]は.LA患者において中心運動伝導時間（CMCT）とrCBFを測定し.認知症のない患者と比較して.頭頂葉.前頭葉白質.視床でCMCTが有意に延長し.rCBFが有意に低下していた。 LA患者におけるCMCTの延長は.rCBFの減少と関連していた。kobariら[10]は.AD患者17名を対象にキセノンCTを用い.AD患者の皮質.視床.基底核.両半球の白質などの皮質下構造において対照と比較してrCBFが減少していることを発見した。 Siennicki Lantzら[11]は.24人のAD患者のrCBFと睡眠ポリグラフを調べ.AD患者の白質rCBFは対照群と比べて有意に低く.後方領域（側頭頭頂-後頭）で有意に低いことを見いだした。 定量的な脳波は.後方領域の白質rCBFと相関があった。 Kristensenら[12]は.SPECTを用いて.AHS患者のrCBFの減少を見つけ.尾状核.側頭葉灰白質.皮質下白質で顕著であることを示した。
4.病態の解明
4.1 解剖学的生理学
大脳半球の白質への血液供給は.ほとんどが脳表面の軟膜動脈の穿通枝に由来し.クモ膜血管から直角に発し.有髄線維に沿って白質に入り込む。 これらの血管は.長さ20～50mm.平均直径100～200umで.血管が移動しても直径は一定である。 これらの血管は分岐せず.垂直方向に短い枝を出して白質に供給しており.穿通動脈の各短枝は円筒状の代謝ユニットを形成している。 DeReuckらは.このような血管形成の結果.血管を囲む白質領域が動脈境界の領域（または分水嶺）となっていることを示唆している。 (または流域)で.CBFの全身的または局所的な減少に対して特に脆弱である。 高齢者や高血圧患者における白質CBFの減少の背景には動脈硬化があり.その他の要因としては加齢に伴う血管の迷走や長大化があげられます。 しかし.van de Bergh, de Reuckらは.上記の心室由来の血管は動脈ではなく静脈であるとし.脳室周囲白質領域は吻合の欠如により血流が適度に低下しやすい「遠位供給領域」であると示唆している。 たとえ前毛細血管に吻合があっても.1本の貫通動脈から供給されるのは1つの代謝単位のみである。 U線維と呼ばれる大脳皮質直下の白質（幅3～4mm）には.U線維を損なわないように.白質と隣接する大脳皮質にまたがる長い脳室周囲動脈と短い脳室周囲動脈の両方が供給されています[3]。
脳室周囲白質は.生理的条件下ではすでに灌流限界にあり.脳血流の低下によるダメージを特に受けやすい部位である。 一方.皮質下白質は動脈分水嶺ではない領域である。 動脈硬化は皮質下白質血管のヒアルロン酸変性，屈曲，伸展を引き起こし，脳血流の低下，ひいては虚血につながる[4]． Hatazawaら[8]は，無症状LA患者の脳白質および基底核の低灌流は，LAとは無関係に長貫通髄節動脈および動脈管の動脈硬化によって起こりうることを見いだした． LAに伴う血流低下には髄質動脈や小動脈の不顕性硬化が関与している可能性があると考えられる。
4, 2 正常頭蓋内圧水頭症（AHS）およびLA
4,2,1 脳室に脳脊髄液が貯まると.脳室周囲の脳脊髄液の拡散や脳実質の間質圧の上昇を招き.白質虚血の原因となることがあります。 正常頭蓋内圧水頭症患者におけるシャント術後は.白質血流が正常に戻り.症状の有意な改善とそれに伴うLA重症度の改善が認められる[3, 12]。
4, 2, 2 心室管境界の変位
隣接する脳実質への脳脊髄液の漏出は.脳室管膜細胞の構造変化の結果であると考えられる。 穿通動脈の老化や血液脳関門（BBB）の変化により.間質液の再吸収が阻害されることがあります。 いくつかの研究では.脳浮腫がLAに先行することが示されているので.一過性の脳浮腫はLAを悪化させる。頭部CTでの低密度は.高血圧やBBBの変化によるものかもしれない.漏れることがあり.全身性高血圧の患者ではタンパク質に対する毛細管透過性が増加する可能性がある。 一過性の高血圧は.体液の浸潤やタンパク質の漏出を引き起こすことがあります。 間質性白質水腫は.静脈還流の障害から生じることもある[3]。
4,3 脳血管予備能
Cupiniら[13]は.多発性皮質下梗塞患者は脳血管予備能が低く.多発性皮質下安静時梗塞は脳血管反応性（CR）が低いことを示唆し.小血管疾患と低灌流が多発性皮質下安静時梗塞の病因となる可能性が示唆された。 皮質下梗塞の原因因子として.小血管疾患.小動脈の血栓塞栓.低灌流下での血行動態の乱れが一般に認められている。cupiniらは.血行動態予備能の低下が複数の皮質下虚血障害と関連しており.脳組織の血行動態虚血障害のある皮質下障害は.血流障害を伴うことがあるという考えを支持している。
4,4 血管系の危険因子
血液の粘度や凝固状態の変化は.BDの発症に寄与することがあります。 フィブリノーゲン（血漿粘度を上昇させる）.プロトロンビン-アンチトロンビン複合体.プロトロンビンフラグメントF1+2.Dダイマーなど.凝固線溶系のいくつかの経路の仲介物質のレベルが.認知症発症の3カ月前に.認知症ではない患者さんでは上昇することが示されています。 この経路が活性化されると.微小血栓症につながる可能性がある。 この経路の活性化は.微小塞栓症や微小循環障害を引き起こし.これらの障害を悪化させる可能性がある[1]。
4,5 動物実験
Ouchiら[14]は.両側総頸動脈（CCA）を7日間および1ヶ月間結紮したWistarラットのrCBFとシナプス後コリン作動性受容体の活性をPETで調べ.結紮群で前頭皮質のrCBFが小脳群およびコントロール群と比較して有意に低いことを明らかにしました。 と対照群に分けました。 総頸動脈の結紮により脳低灌流が延長し，シナプス後コリン作動性受容体の活性が遅れて低下したが，大脳皮質ニューロンの変性はみられなかった． 上原ら[15]は.生後5日目のラットに総頸動脈を両側から結紮し.7日後に脳を摘出する処方を行った。 嚢胞性壊死や凝固性壊死などの白質変化がみられた。 皮質下白質CBFは対照群の25%まで低下した。 免疫組織化学的には.アミロイド前駆体タンパク質（APP）免疫反応性の軸索構造が内果と皮質下白質に認められ.白質はCBF低下による損傷を受けやすいことが示唆された。 shiら［16］は.17p-エストラジオール（E2）がラットの局所脳虚血に与える影響をMRIを用いて評価し.卵巣摘出ラットではMRI信号に変化がなかったが.卵巣摘出ラットでは.MRI信号が低下した。 卵巣摘出したエストラジオール投与ラットではMRI信号が有意に減少したことから.エストロゲンは虚血性脳障害に対して選択的な保護を与えるが.CBFの変化には関与しないことが示唆された。
5.治療と展望
de Leeuwら[4]は.LAの病態は中年期以前から始まり.LAと認知障害が臨床的に発見される前に介入すべきであると示唆した。 さらなる詳細な調査が必要である。