関節リウマチ（RA）は.慢性の滑膜炎と侵襲的な関節炎を特徴とする自己免疫疾患です。 効果的な疾患管理と関節破壊を遅らせるために.リウマチ専門医は広範な臨床研究を行い.RAの治療コンセプトを更新してきました。 近年.多くの学者が「集中治療」という概念を提唱し.学会で広く注目されている[1]。
I. 集中治療の必要性
いわゆる「集中治療」とは.患者さんの疾患活動性に応じた個別の早期複合治療計画を策定し.効果に応じて適時に薬物を調整しながら綿密にフォローアップすることで.患者さんの疾患活動性を一定期間内に所定のレベルまで低下させ.あるいは臨床的寛解を達成し.関節破壊や関節外傷害を防止することを指します。
1980年代以前は.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を最初に使用し.病気の進行に応じて疾患修飾薬（DMARDs）を使用する「アップワード・ラダー」（または「ピラミッド」）療法が主な治療法であった。 DMARDs)を使用しています。 臨床試験の結果.この治療法は症状の緩和をもたらしますが.長期的には画像診断の進行が続き.関節破壊や変形が避けられないなど.満足のいくものではありません。 機会の窓」理論（RA発症後2年間は治療効果のある患者を治療するのに最適な時期であり.見逃してはならない）の導入により.このレジメンは徐々に放棄され.「ダウンステップレジメン」に置き換わっていったのです 「と.治療初期に複数のDMARDsを定期的に併用し.寛解後は漸減または順次維持する「のこぎり歯レジメン」です。 しかし.この治療方針は.「アップステップ」レジメンに比べ.炎症をある程度抑え.進行を著しく遅らせるものの.治療目標があいまいで個人差が大きいため.骨浸食・破壊を食い止め.死亡率を減らすという点では.最適とは言い難いものでした。 このような厄介な治療状況から「集中治療」という概念が生まれ.生物学的製剤の使用によって拡大・充実が図られてきたのです。
II.集中治療の要素
1.初期配合の重視
関節リウマチにおける骨破壊は.関節の炎症と密接な関係があることを示す証拠が増えてきています。 関節の炎症を早期にコントロールし.疾患活動性を改善することが.関節の骨破壊を効果的に食い止める鍵になります。 早期RAの明確な定義や診断基準はありませんが.関節のMRI検査や抗シトルリン化ポリペプチド（CCP）抗体.抗ケラチン（AKA）抗体などの自己抗体検査により.RAの早期診断が可能です。 近年.海外の研究では.2～3年以内のRAを早期RAとみなしており.これらの早期患者さんにはDMARDsや生物学的製剤を併用し.完全寛解率が50％以上と良好な治療成績が得られています。
一方では早期治療.他方では併用に重点を置いた集中治療が行われてきました。 例えば.よく使われるサラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン＋メトトレキサートのレジメンは.これら3剤の2剤併用よりも優れており.さらに1剤よりも優れていることが無作為化臨床試験で確認されています。 つまり.RAはできるだけ早く2種類以上のDMARDsを併用して治療する必要があるのです。
2.個別性の重視
関節リウマチは異質な疾患であるため.個人差が大きい。 治療にあたっては.患者さんの年齢.性別.服薬歴.アレルギー歴.疾患の活動性や重症度.骨粗鬆症や変形性関節症.線維筋痛症候群などの合併の有無.さらには経済状況などを把握する必要があり.総合的に判断した上で.患者さんに最も適した薬物の組み合わせを選択し.最良の効果と最小限の副作用を実現することが必要です。
3.タイトなコントロール
”タイトコントロール “の目的は.積極的かつ効果的な治療により.一定期間内に炎症や疾患活動性を低いレベルに抑える.あるいは臨床的寛解を得ることで.関節破壊や関節外障害を食い止めることにあります。 目標は.ベースラインからDAS28を1.2減少させるか.2.4以下にすること.あるいは2年以内にRA患者の臨床的寛解（DAS28＜1.6）を達成することであった。 その結果.「達成されたコントロール」群は従来の治療群に比べ.画像進行.関節機能.QOLの面で有意に優れていることがわかりました。 CAMERAの調査結果も同様であった。 注目すべきは.両試験において.「達成されたコントロール」治療のフォローアップが1ヶ月に1回であるのに対し.従来の治療では3ヶ月であったことである。 このように.従来の治療法と比較して.「到達制御」とは.投与方法の強化だけでなく.経過観察の間隔も調整することを意味します。 これにより.患者さんの状態に応じて投与方法をタイムリーに変更することができ.真の意味での個別治療が可能になります。
集中治療に使用可能な複数の薬剤の状況について
1.メトトレキサート(MTX)
MTXは.20年以上前からRA治療に使用されており.その有効性.安全性.信頼性.低価格からRA治療の根幹をなしています。 MTXの少量（20mg/w未満）の長期単剤療法は.他のDMARDよりも有効であることが.数多くの臨床試験で示されています。 MTXベースのDMARDsの併用は.リウマチ学会ではRAの治療オプションとして受け入れられています。 集中治療に関する多くの多施設共同無作為化比較試験（TICORA.CAMERA.BeStなど）において.MTXは併用レジメンに含まれています。 その結果.米国リウマチ学会治療ガイドライン.欧州リウマチ連盟治療勧告ともに.MTXをRA治療の基本薬としています。 生物学的製剤の登場した今日でも.MTXはRA治療における地位を失ってはいません。 逆に.生物学的製剤とMTXの併用は.生物学的製剤に対する中和抗体の産生を抑え.RAの画像的進行を著しく遅らせるという相乗効果があり.両剤の単独療法よりも有効であることが多くの研究により示されています。 したがって.MTXはRAの集中治療レジメンの中核となる薬剤であり.忍容性または必要性に応じて25～30mg/wまで増量することが可能で.潜在的な副作用を軽減するために5～10mg/wの葉酸を追加することができる。
2.バイオロジクス
生物学的製剤は.炎症の緩和と骨浸食の抑制の両面から.RA治療の画期的な方法として注目されています。 その結果.多くの国でRAの治療ガイドラインに生物学的製剤が盛り込まれるようになりました。 現在.米国では.3種類の抗TNF-α抗体［エタネルセプト（etanercept）.インフリキシマブ（infliximab）.アダリムマブ（adalimumab）］.T細胞作用型のアバタセプト（abatacept.CTLA-Ig融合蛋白）.B細胞作用型のリツキシマブの5種類の生物製剤がRAの適応で承認されています。 B細胞にはリツキシマブ（rituximab）。 その中でも.TNF-α阻害剤は最も集中的に研究されています。
臨床試験の結果.TNF-α阻害剤はMTXと同様に徴候や症状を緩和する一方で.放射線学的な進行の改善には優れており.初期のRAに対しては両者の併用がそれぞれの単剤療法よりも有効であり.MTXへの反応が悪い患者にはTNF-α阻害剤を早期に追加することが後期追加よりも有効で.綿密なモニタリングと適時の治療調節による集中治療は従来よりも有効であると報告されています。 従来の治療法に比べ.より効果的な治療が可能です。 最近では.TNF-α阻害剤と従来のDMARDsの併用による早期の寛解導入と.その後のDMARDsによる維持療法も有効であり.約半数の患者さんが生物製剤を使用せずに1年以上病勢安定を維持できることが明らかにされました。
3.グルココルチコイド
RA治療におけるグルココルチコイドの使用については賛否両論ありますが.RAの「集中治療」の概念に基づき.特にリウマチの血管炎や関節外症状が顕著な場合.炎症初期にホルモンを短期間投与することで.NSAIDsやDMARDsではできない関節炎症の制御や自己免疫反応の抑制に有効であるとされています。 近年.海外では.初期のRAに対する集中治療の一環として.グルココルチコイドを使用する研究が多く行われています。 全体として.RAではホルモンは長所と短所を比較検討しながら慎重に使用する必要があります。 重症あるいは関節外症状を有するRA患者では.高用量のホルモン剤（例えばプレドニゾン40-60mg/日）を投与することにより.6週間以内に7.5mg/日以下に減量し.速やかに炎症性寛解を誘導でき.有効性とリスクの比率は良好であるが.10mg/日を超えるホルモン剤の長期使用は避けるべきと考えられる。
結論として.「集中治療」は現在そして将来のRA治療の新しいコンセプトとトレンドとなるべきものであり.人類がこの難治性リウマチ性疾患を最終的に克服するための一助となる可能性があり.リウマチ専門医にとって参考になるものである。