高インスリン血症

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概要

この病気は、遺伝学、インスリノーマ、インスリン抵抗性と他の要因に関連している、この病気は、治療の異なるモードを選択する別の疾患に応じて、主な一般的な治療、薬物治療、外科的治療、等として現れることができる低血糖反応を伴う不適切に高いインスリンレベルの様々な原因を指します。

定義

高インスリン血症は、主に様々な原因による血糖値と相容れないインスリンレベルの過剰な増加である。

種類

原因によって分類され、以下の病態に分けられる。

先天性高インスリン血症

  • 先天性高インスリン血性低血糖症（CHI）は、常染色体優性遺伝または劣性遺伝の疾患である [1]。
  • CHIは、新生児期および乳児期早期の低血糖の一般的な原因であり、インスリンの過剰分泌と重度の低血糖の再発によって発現する。

    • 後天性高インスリン血症

    肥満によるインスリン抵抗性、2型糖尿病、インスリノーマなどによるインスリンの過剰分泌。

    病態

  • 中国における高インスリン血症の発症率に関する明確な情報はない。
  • 先天性高インスリン血症性低血糖（CHI）の発生率は50,000～30,000分の1であり、血縁関係では2500分の1と高い[1-2]。

    • 病因

    病因

    先天性の高インスリン血症は主に遺伝的要因によるものであり、後天性の高インスリン血症は主に膵島の病理とインスリン抵抗性に関連する。

    遺伝的要因

    CHIの発症は遺伝と密接な関係があり、常染色体優性遺伝または劣性遺伝の疾患で、多くは新生児期に発症する。

    膵島病変

  • インスリノーマは、インスリン分泌の生理的フィードバック機構の調節不全を引き起こし、腫瘍細胞からインスリンが持続的に分泌され、高インスリン血症を引き起こす。
  • 膵島細胞過形成は、インスリン分泌の亢進をもたらし、非インシュリン腫性膵高インスリン血症である。

    • インスリン抵抗性

    肥満、2型糖尿病、メタボリックシンドロームなどの患者は、ほとんどがインスリン抵抗性であり、体の必要量を満たすために多くのインスリンを分泌する必要があり、高インスリン血症が起こる。

    その他

    グリメピリドやグリベンクラミドなどのスルホニル尿素薬や外因性インスリンの不適切な使用も高インスリン血症の原因となる。

    症状

    主な症状

    高インスリン血症の患者は、低血糖が起こったときに低血糖関連症状が現れる以外は、通常、明らかな症状を示さない；インスリン抵抗性が存在する場合は、黒色表皮腫などの症状も現れることがある [3-9] 。

    低血糖

  • CHIによる低血糖の小児は、嗜眠、筋緊張低下（正常な強さを失った弛緩した筋肉）、あるいは無呼吸、痙攣、昏睡を呈することがある。
  • その他の原因による低血糖では、パニック、発汗、脱力感、空腹感、一過性の失神、蒼白、冷たいしめった皮膚、吐き気、嘔吐などが現れ、重症の場合は興奮や昏睡が起こることもある。

    • 黒色表皮腫症

  • 通常、インスリン抵抗性と関連している黒色表皮腫および皮膚糸状菌症は、褐色のビロード状の過角化斑を特徴とする皮膚病変である。
  • 病変は通常、頚部背面、脇の下、鼠径部および肘に発現する。

    • その他

  • 2型糖尿病との合併では、口渇、過飲、多食、多尿などの糖尿病の典型的な症状がみられることがある。
  • 高脂血症との合併では、遊離脂肪酸値の上昇、トリグリセリド値の上昇、低比重リポ蛋白値の上昇、高比重リポ蛋白値の低下などの健康診断所見がみられることがある。
  • 高血圧との合併では、頭痛やめまいがみられることがある。

    • コンサルテーション

    内科

    内分泌内科

    過食、急激な空腹感、動悸、発汗過多、めまい、脱力感、眠気などの症状がある場合は、内分泌内科にご相談ください。

    小児科

    子供の体格が大きい、顔色が悪い、汗っかき、眠い、筋緊張低下などの症状がある場合は、小児科を受診してください。

    救急科

    無呼吸、過敏症、眠気、昏睡などがある場合は、すぐに救急科に行く必要があります。

    診察の準備

    受診の準備：登録、書類の準備、よくある問題

    ヒント

    突然の低血糖に備え、角砂糖や糖分の多い食品を持参してください。

    準備リスト

    症状リスト

    症状発現の時間や特別な徴候や症状に特に注意してください。

  • 顔面蒼白、発汗、パニック、脱力感、空腹感はあるか？
  • 首の後ろ、脇の下、鼠径部、肘の黒ずみはあるか？
  • 落ち着きのなさ、昏睡はあるか？
  • 過度の飲酒、摂食、排尿、体重減少はあるか？
  • めまい、頭痛はあるか？
    • 病歴チェックリスト
  • 先天性高尿酸血症の家族歴はあるか？
  • 新生児の母親は糖尿病か？
  • インスリン、スルホニル尿素の使用歴はあるか？
  • 2型糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、肥満の既往があるか？
  • インスリノーマはあるか？
    • チェックリスト

    過去6ヵ月間の検査結果。

  • 臨床検査：空腹時血糖値、血漿インスリン値、C-ペプチド測定など。
  • 画像検査：膵臓超音波、膵臓CTなど
    • 投薬リスト

    過去3ヶ月に使用した薬、箱やパッケージがあれば持参すること。

    インスリン、グリベンクラミド、グリメピリドなど。

    診断名

    病歴に基づく診断

    病歴

    本疾患の患者には以下の既往歴がある可能性がある。

  • 先天性高インスリン血症の家族歴。
  • インスリノーマの既往歴。
  • インスリン、インスリン分泌促進薬の不適切な使用歴。
  • 2型糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、肥満の既往歴。

    • 臨床症状

    症状
  • 通常、高インスリン血症の明らかな症状はないが、低血糖が起こると、パニック、発汗、疲労、空腹感、顔面蒼白などの低血糖関連症状が現れる。
  • インスリン抵抗性がある場合は、首の後ろ、脇の下、鼠径部、肘の皮膚が黒くなることもある。

    • 臨床検査

    血糖検査
  • 高インスリン血症はしばしば低血糖を引き起こすため、血液検査でグルコース濃度を測定することが診断に役立ちます。
  • 非糖尿病成人では血糖値≦2.8mmol/L、糖尿病患者では血糖値≦3.9mmol/Lの場合、低血糖を疑うことができる。
    • インスリン

    高インスリン血症の患者は血中インスリン濃度が上昇している可能性があり、インスリンと血糖を同時に検査する必要があることに注意すべきである。

    血清Cペプチド濃度の測定

    Cペプチド濃度が正常範囲を超える場合は、インスリン分泌過剰と考えられるので、血糖と同時に検査する必要がある。

    Cペプチド・インスリン放出試験
  • C-ペプチド・インスリン放出試験は、膵β細胞の機能を把握するのに役立ちます。
  • 75gのブドウ糖を経口摂取し、一口目から30分後、1時間後、2時間後、3時間後にインスリンとCペプチドの分泌を検出する。
    • 72時間絶食試験
  • 72時間絶食後の血漿グルコース、血清インスリン、Cペプチドを測定する。
  • インスリノーマの有無の判定に使用できる。

    • 画像検査

    経腹超音波、腹部CT、腹部MRI

    インスリノーマなどの膵臓病変による高インスリン血症が疑われる場合は、腹部超音波検査が必要である、

    腹部CTや腹部磁気共鳴画像法（MRI）は、より詳細な診断のために必要であり、検査時には以下の注意が必要である。

  • 経腹超音波検査では、医師の指示により腹部の皮膚を露出させ、リラックスさせる。検査中は体に無害なジェルを塗布する。
  • 腹部MRIでは、金属を含むもの、電子製品、磁気カードなどを取り除く必要があります。体内に鉄板や埋め込み式のペースメーカーなどがある場合は、事前に医師に伝えてください。

    • 遺伝子検査

    既知の原因遺伝子のパネルテスト（遺伝子配列決定法）による全エクソン検査により、CHIの変異のタイプを明らかにし、診断に役立てることができる。

    鑑別診断

    高インスリン血症の原因はさまざまであるため、医師の指導のもと、糖尿病によるものなのか、肥満によるものなのか、CHIによるものなのかなど、さまざまな原因を特定し、診断の原因を明らかにすることが鑑別のポイントとなります。

    治療内容

  • 治療の目的：治療によりインスリン感受性を改善し、インスリン濃度を下げ、低血糖の発生を抑える。
  • 治療の原則：インスリンに対する組織の感受性を高めるために運動を増やし、良好な生活習慣を維持し、必要に応じて薬物療法や手術を行う。

    • 一般的な治療

  • 運動強化、運動はインスリンに対する組織感受性を高め、体重を減少させ、代謝を改善し、インスリン抵抗性を減少させる。
  • 食事構造を改善し、過剰なカロリー摂取の過剰消費は、その後、食事の体脂肪の貯蔵は、多様化されるべきで、栄養バランスを維持し、過栄養を避けるために、肥満のトリガーを引き起こす。
  • グルタミン酸脱水素酵素の変異がCHIを引き起こす場合、患者は低血糖の発生を避けるように、食品タンパク質の摂取量を制限する必要がある（特に1食あたり200mg未満のロイシン含有量）。
  • 低血糖に備え、角砂糖などの糖分を含む食品を携帯しておく。

    • 薬物療法

    CHI治療の場合

    ジアゼパム
  • ジアゾシンが選択薬で、しばしばヒドロクロロチアジドと併用される。
  • 治療の有効な基準は、正常な食事をしている患者において、一晩入院した後、または水分補給の静脈内投与を中止してから少なくとも5日後に、空腹時血糖および食後血糖が3.0mmol/L超を維持することである[1]。
  • ジアゾキシドの副作用には、多毛症、水-ナトリウム貯留、低血圧がある；ヒドロクロロチアジドには、ジアゾキシド誘発性の水-ナトリウム貯留を減少させる作用がある。
    • 成長阻害薬類似体
  • オクトレオチドは成長抑制受容体に結合し、膵内分泌および膵外分泌機能を抑制する。
  • 重篤な副作用には、肝炎、壊死性小腸大腸炎、QT延長症候群などがあり、一般的な副作用には、嘔吐、下痢、胆石症などがある [1] 。
    • グルカゴン。

    肝グリコーゲンの分解を促進し、血糖値を上昇させる。現在、低血糖症の短期治療薬として使用されている。

    その他

    カルバマゼピン、スルホニル尿素（グリメピリドなど）などが、ATP感受性カリウムイオンチャネル数の減少によって引き起こされるCHIの治療に使用できる。

    インスリン抵抗性の場合

    インスリン抵抗性は、医師の処方に従ってインスリン抵抗性改善薬やメトホルミンを使用することで改善できます。

    インスリン抵抗性改善薬
  • チアゾリジン系インスリン抵抗性改善薬は、ピオグリタゾンやロシグリタゾンなど、インスリン抵抗性を効果的に改善できるインスリン抵抗性改善薬です。
  • 本剤の成分にアレルギーのある方は禁忌です。
    • メトホルミン
  • メトホルミンは、ビグアナイド系糖低下薬に属し、経口投与により、肝臓、筋肉、脂肪などの末梢組織におけるグルコースの取り込みと利用を増加させ、肝グリコーゲンの産生を阻害することで、インスリン抵抗性を改善することができます。
  • 副作用としては、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、腹痛などが一般的である。
  • メトホルミンに対するアレルギー、糖尿病性ケトアシドーシス、重篤な腎不全のある患者には禁忌である。

    • インスリノーマの場合

    手術に適さない患者、手術を拒否する患者、手術で切除できない転移病変のある患者には、ジアゾキシドやオクトレオチドなどを選択し、薬物療法を行います。

    その他

    血糖コントロール

    2型糖尿病と診断された患者に対しては、チアゾリジン系薬剤やビグアナイド系糖質低下薬の投与に加えて、α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）、SGLT-2阻害薬（エンパグリフロジンなど）、DPP-4阻害薬（セレギリンなど）、GLP-1アナログ（リラグルチドなど）などの糖質低下薬の投与も選択肢となる。

    血圧コントロール
  • 高血圧患者の多くはインスリン抵抗性を伴うことが多く、高インスリン血症を合併している可能性がある。 このとき、インスリン抵抗性を改善しながら血圧を下げることができるα遮断薬（テラゾシンなど）、アンジオテンシナーゼ阻害薬（ベナゼプリル、カプトプリルなど）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（イルベサルタン、バルサルタンなど）などが考慮される。
  • 利尿薬（ヒドロクロロチアジド、フロセミドなど）やβ遮断薬（プロプラノロール、メトプロロールなど）はインスリン抵抗性を悪化させる可能性があり、長期間の大量投与には注意が必要である。
    • 脂質コントロール

    脂質代謝異常とインスリン抵抗性は密接な関係があり、高トリグリセリド血症や高遊離脂肪酸血症はインスリン抵抗性をさらに悪化させる可能性があるため、スタチン系薬剤（アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（フェノフィブラートなど）、ニコチン酸系薬剤（ニコチン酸など）を用いて脂質代謝異常を改善し、インスリン抵抗性を軽減することができる。

    外科的治療

    高インスリン血症の原因はさまざまであり、外科的治療が必要な場合もある。

    CHIの場合

    手術は膵機能障害を起こしやすく、薬物療法に反応しなかったり、薬物療法のコンプライアンスが悪い場合に行われ、局所病変切除術や膵亜全摘術を選択することができる。

  • ほとんどのCHI患者に対して、局所病巣切除で寛解が得られる。
  • 薬物療法が無効なCHI患者に対しては、膵亜全摘術が必要となる。 一部の研究では、患者の約50％が術後も低血糖を起こすか、術後糖尿病を発症すると報告されている [1] 。

    • インスリノーマを標的とする

  • 外科的切除はインスリノーマの治療法として選択される。
  • 腫瘍の位置や膵管との関係に応じて、腫瘍摘出術、膵遠位端切除術、膵頭十二指腸切除術などの外科的アプローチを決定する必要がある。

    • その他

    転移巣を完全に切除できない悪性インスリノーマや手術不能例に対しては、ストレプトゾトシンにフルオロウラシルやドキソルビシンなどの薬剤を併用した化学療法を行うこともある。

    予後

    治癒

  • CHI患者は放置すると発作や昏睡を起こし、重症例では死に至ることもある。
  • インスリン抵抗性の患者は、血漿インスリン濃度を正常化するために、積極的な身体運動と食生活の改善により、インスリン感受性を改善し、インスリン濃度を低下させることができる。
  • インスリノーマ患者は一般に、腫瘍の外科的切除後、予後が良好である。

    • 危険

    高インスリン血症の患者は低血糖を繰り返すことがあり、突然の脱力、パニック、失神などを起こすことがあり、患者の日常生活や仕事に影響を及ぼす。

    日常

    日常管理

    食事管理

  • 毎日の食事は、栄養バランスを保つため、少量かつ頻回に摂り、総摂取カロリーをコントロールし、肥満の原因となる過栄養を避けるため、高カロリー、高脂肪、高コレステロール食を避けるようにする。
  • 低血糖症状のある患者は、定期的に食事をとり、飢餓状態を避け、低血糖に備えて角砂糖や糖分の多いスナック菓子を常備しておく。

    • 運動管理

    体重を減らすために日常的に運動を行う必要がある。 運動は個人の身体状態によって異なり、ランニング、球技、ハイキングなど、我慢できるスポーツを中心に行う。

    心理的サポート

    日常生活を楽観的に過ごし、憂うつな心理状態や不安な心理状態を避けるようにする。

    病気のモニタリング

  • 低血糖、高血圧、高脂血症を早期に発見するために、定期的に血糖、血圧、血中脂質を測定する。
  • 肥満を防ぐため、体重、ウエスト周囲径を定期的に測定する。

    • 経過観察

    糖尿病、高脂血症、高血圧の人は、定期的な治療を受け、血糖値、糖化ヘモグロビン、血中脂質の定期的な検査を医師の指示に従って行う。

    予防

  • よく食べ、定期的に運動し、規則正しい生活習慣を維持し、肥満を避ける。
  • 糖尿病、高脂血症、高血圧、肥満などのある人は、定期的な治療を受け、医師の指示に従って検査を受ける。
  • CHIの家族歴がある人は、出産前に遺伝カウンセリングを受け、対応するリスクを評価することができる。