乳がんは内分泌依存性の腫瘍であり.エストロゲンの長期的な刺激が乳がんの発生に重要な役割を果たします。100年以上前に進行乳がんの治療に卵巣摘出術が用いられ.1970年代に抗エストロゲン薬DDトリアムシノン（タモキシフェン）の臨床応用により.乳がんに対する内分泌療法の新しい時代が到来したと言われています。 内分泌療法は毒性が弱く.患者さんにとって服用が便利であり.その臨床効果は化学療法に近いものです。 1 内分泌療法の歴史 1895年.Beatsonは進行再発乳癌3例の腫瘍を制御するために卵巣摘出術を行い.乳癌の内分泌療法の先駆けとなった。1950年代と1960年代には.進行乳癌の治療に内分泌器官（卵巣.副腎.下垂体）の外科的切除や放射線法がまだよく使われていた。 しかし.これらの内分泌療法には多くの毒性副作用があり.臨床的に有効なのは患者の1/3程度に過ぎません。 新しい内分泌療法の登場により.乳がんの内分泌治療において手術や放射線治療の使用は徐々に減少し.現在ではほとんど使用されなくなりました。 1930年代から1940年代にかけて.乳がん治療に内分泌薬が使われ始め.1960年代から1970年代にかけて.エストロゲン受容体の発見と単離.トリアムシノロンの使用により.乳がん治療への内分泌薬の使用はさらに進みました。 乳がん細胞におけるエストロゲン受容体複合体の作用機序が深く研究され.内分泌薬の応用はますます成熟しています。 現在.使用可能な内分泌系薬剤には.抗エストロゲン剤.プロゲステロン剤.アロマターゼ阻害剤.黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体.プロゲステロン剤.アンドロゲンなどがあります。 内分泌療法は.乳がんのすべてのステージの治療.さらには特定のハイリスクグループにおける乳がんの予防に使用することができます。 2 内分泌療法の効果 内分泌療法の効果は.内分泌の機能状態ではなく.腫瘍細胞の分化状態やホルモン受容体の状態に関係し.がん細胞の細胞質および核にホルモン受容体が多く存在するほど.内分泌療法の効果は高くなります。 内分泌療法は.症例を適切に選択する限り.化学療法と比較して有効性が劣ることはなく.化学療法と比較して毒性や副作用が大幅に軽減されており.強化療法が容易で.患者の生存の質も高いとされています。 内分泌療法は.非転移性乳がんの術後再発率および死亡率を低下させることができ.化学療法と比較して一定の利点があります。 早期乳がん臨床試験共同グループのメタアナリシスでは.アジュバント化学療法により.全体として年間再発率が24％.年間死亡率が15％低下することが示されています。 エストロゲン受容体陽性乳癌患者において.術後5年間のアジュバントTriamcinolone acetonideの効果は極めて有意であり.全体の年間再発リスクを47％.年間死亡リスクを26％それぞれ低減した。40歳未満の女性における再発および死亡リスクの低減は.それぞれ54％と52％で.どの年齢層にも劣らないものであった。 トリアムシノロンは.腋窩リンパ節転移の有無にかかわらず.同様に有効である。 また.進行性転移性乳がんに対しては.内分泌療法が有利に働きます。 内分泌療法は.非選択転移性乳がん症例の20～30％.ER陽性症例の50～60％.ER・PR両陽性症例の最大75％以上に有効であるとの研究報告がある。 ER.PRともに陽性の場合.内分泌療法の有効率は75％以上.ER.PRともに陰性の場合.有効率は10％程度です。 内分泌療法の毒性副作用は.化学療法に比べてかなり少ないです。 進行乳がんの患者さんにとって.内分泌療法はQOL（生活の質）を低下させにくく.内分泌療法の効果を長く維持することができ.ある内分泌療法薬に耐性が生じた後でも.他の薬剤が有効であることが期待できます。 従来.内分泌療法はがん細胞を「休眠」させる「増殖抑制剤」と考えられてきたが.内分泌療法ががん細胞の自殺やDDがん細胞のアポトーシスを誘導することが研究で明らかにされている。 これは.これらの薬剤が細胞の内部環境を変化させることに起因していると考えられます。 3 一般的に使用されている内分泌療法薬 3.1 エストロゲン受容体モジュレーター 初期には.これらの薬は抗エストロゲン薬またはエストロゲン受容体阻害薬と呼ばれていた。 作用機序は.エストロゲン受容体（ER）に結合することで.エストロゲンがERに結合して作用できないようにすること.すなわち競合阻害である。 最近の研究では.エストロゲン受容体モジュレーターとして.体のある部分（乳房など）では抑制剤として働き.他の部分ではエストロゲンのように振る舞うことが分かっています。 よく使われる薬には.トリアムシノロン（タモキシフェン.TAM）.トレミフェン（カーディナル.ファロクトン）.ラロキシフェン（LY139481）などがあります。 乳がん治療におけるトリアムシノロンの使用は1970年代に始まり.ER陽性患者での有効率は約60％です。 エストロゲン受容体陽性乳がん患者に対して術後5年間トリアムシノロンを補助的に使用することは非常に有効であり.全再発率を47％.死亡率を26％それぞれ減少させることができます。 術後補助化学療法と5年間のトリアムシノロンアセトニドの順次投与は.1回の治療で死亡率と再発率をさらに低下させました。 トリアムシノロンは.毒性の低い第一選択の内分泌療法薬で.閉経前後の女性に適した治療法であり.一般に他の内分泌療法との併用は推奨されない。 トリアムシノロンアセトニドの推奨用量は20mg/日であり.投与量を増やしても有効性は増加しないが.毒性は著しく増加する。 大規模臨床試験の結果.トリアムシノロンアセトニドの最適な使用期間は術後5年であり.長期間の使用では効果があまり上がらず.毒性が著しく増加することが明らかになりました。 さらに.トリアムシノロンは.対側乳がんの発生を抑制するとともに.乳がん発生のリスクが高い女性における乳がんリスクを低減する可能性があります。 トリアムシノロンの副作用として.ホットフラッシュ（10～20%）.悪心.嘔吐（10%）.膣分泌物の増加.膣乾燥.外陰部のかゆみ.不正膣出血.網膜症による視力低下.肝機能障害（トランスアミナーゼ上昇.脂肪肝など）.無月経.血管塞栓および静脈炎などがあげられますが.トリアムシノロンでは.副作用はほとんどありません。 より深刻な副作用として.子宮内膜がんのリスクが増加し.5年間服用した場合.3-4倍に増加します。 定期的な婦人科検診や子宮超音波検査が予防の役割を果たすことができます。 Toremifeneは.Triamcinoloneのアナログで.Triamcinoloneと同様のエストロゲン活性および抗エストロゲン活性を有する。 第III相臨床試験では.転移性乳癌のファーストライン治療において.Toremifene群とTriamcinolone群の効率は同等だが.Tormifeneは毒性の副作用がより低いことが実証された。 非転移性乳癌の術後補助療法では.torremifene群とtriamcinolone群は同程度の有効性を有しています。 トリアムシノロンがより大きな毒性を伴う場合.トレミフェンを考慮することができる。 Raloxifeneは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の一つで.ある部位（腫瘍など）ではERブロッカーとして.他の部位（骨.心血管など）ではER刺激剤として作用する抗エストロゲン薬である。 ラロキシフェンはERとの親和性が高く.乳房や子宮に対して抗エストロゲン様作用を示す一方.骨格や血管内皮平滑筋細胞に対してはエストロゲン様作用を示すため.従来は高齢女性の骨粗鬆症予防や血清コレステロール低下剤としてよく使用されていた。 臨床結果では.ラロキシフェンはER陽性乳がんの再発率を低下させ.子宮内膜がんの発生率は増加せず.むしろ軽度に減少することが確認されています。 ラロキシフェンには重大な毒性はなく.肝機能への影響もない。 3.2 アロマターゼ阻害剤または不活性化剤 閉経後の女性は.主に卵巣外のアンドロゲンをエストロゲンに変換することでエストロゲンを得ている。この変換には.主に副腎にあるアロマターゼの作用が必要とされる。 アロマターゼ阻害剤または不活性化剤は.閉経後の女性におけるエストロゲンの供給源を遮断することができます。 したがって.閉経後の乳癌患者にも使用することができる。 臨床で使用されているアロマターゼ阻害剤には.アミノグルテチミド（アミロライド.AG）.ランタラム（ホルミスタン）.レトロゾール（フーリー.フロン.レトラゾール）.リアノジン（アナストロゾール）などがあり.アロマターゼ不活性化剤にはエキセメスタンがあります。 AGは.副腎から分泌されるアンドロステンジオンからエストロンへの変換を阻害する第一世代のアロマターゼ阻害剤で.主に閉経後進行乳癌の治療に使用されます。 AGの主な毒性は.疲労感.イライラ感.めまいなどです。 この薬は現在ではほとんど廃れています。 Lantalumは.非競合的なアロマターゼ阻害剤であり.第2世代のアロマターゼ阻害剤である。 ランタラムは筋肉内投与され.弱いアンドロゲン活性を有する。 一般的に2次治療.3次治療として使用されます。 AG療法が無効となった患者さんにおいて.ランタロンに切り替えた場合の寛解率は.それぞれ10％.21％となっています。 レトロゾールとアナストロゾールは高い選択性を持つ第三世代のアロマターゼ阻害剤で.グルココルチコイド.塩分コルチコイド.甲状腺の機能に影響を与えないため.レトロゾールの適用に際しては副腎皮質ホルモンを追加する必要はない。 レトロゾールは.閉経後進行乳癌の治療において.メゲストロールやAGよりも効果が高く.毒性副作用も少ないです。 閉経後女性乳癌の術後補助療法において.トリアムシノロンよりも有効であり.閉経後.レセプター陽性の女性に対する治療の第一選択薬として使用されています。 術後補助化学療法の使用期間は通常2～5年である。 一般的な毒性は.皮膚紅潮.膣乾燥.消化器障害（食欲不振.悪心.嘔吐.下痢）.倦怠感.関節痛または強直症.眠気.頭痛.発疹などですが.通常.患者さんは容易に耐容することができます。 Exemestaneはアロマターゼ阻害剤であり.主に閉経後の受容体陽性の女性.他のアロマターゼ阻害剤による治療が無効な再発・転移性乳がん.術後補助療法に使用されています。 3.3 黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体（LHRH-a） 卵巣のエストロゲンとプロゲステロンの分泌は.下垂体から分泌されるゴナドトロピン （卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモン）によって調節されます。 LHRH-aの作用機序は.下垂体性ゴナドトロピン放出ホルモンの受容体に結合してゴナドトロピンの分泌を抑制し.選択的薬理学的下垂体切除と卵巣機能の完全抑制をもたらし.閉経前女性のエストロゲンを閉経後女性のエストロゲンレベルまで高め.本剤投与後に月経を停止させるというものです。 現在の薬剤はゴセレリン（ノラデックス.ゾラデックス.ゴセリン）.リュープロレリン（インヒビトン）です。 ダブルドーズ」レジメンは.ノラデックスを毎月筋肉注射した後にレニンテックスを投与するもので.主に高リスクの閉経前患者や再発・転移性乳がん患者に使用されています。 LHRH-aの主な副作用は更年期症候群で.イライラ.ほてり.焦燥感.不眠などが特徴的です。 3.4 プロゲステロン薬 プロゲステロン薬の主な効果は.エストロゲンに拮抗し.乳房と子宮内膜に対するエ ストロゲンの作用を打ち消すことである。 下垂体前葉からのプロラクチンの分泌を抑制し.抗乳がん作用を発揮する。 また.プロゲステロンはタンパク質の合成を促進し.食欲を増進させる作用があり.進行した患者.特に悪性腫瘍の液体を持つ患者に適応されます。 プロゲステロンは.ホルモン受容体が陽性である閉経後の患者さんに効果が高く.閉経が長いほど効果が高くなります。 プロゲステロンは.トリアムシノロンが無効となった場合の第二選択内分泌療法として用いられ.その効率は26％ですが.プロゲステロン無効後のトリアムシノロンの効率は0.5％に過ぎません。 最もよく使われるのはメゲストロール（メクリジン.エリシウム.MA）とメプロゲステロン（マンフェストン.ベネ.MPA）です。 一般に.メゲストロールおよびメゲストロールは.内分泌療法としてトリアムシノロンと同等の効果を得ることができると考えられていますが.毒性の副作用があるため.臨床的には主に進行・再発・転移性乳がんの治療に使用されています。 3.5 エストロゲン 乳がん治療におけるエストロゲンの作用機序は.体内の内分泌環境を変化させることにより.がん細胞の増殖を抑制することである。 エストロゲンは.閉経後5年以上経過した患者さんの治療によく用いられ.特にデポ剤による治療が有効であったにもかかわらず.再発・悪化した患者さんの治療に有効である。 現在.臨床で使用されているエストロゲン製剤はヘキセストロールですが.エストロゲンには副作用が多く.また腫瘍を発生させるものもあるため.現在ではあまり使用されなくなってきています。 アンドロゲンは.下垂体の性腺刺激ホルモンを阻害することにより.卵胞刺激ホルモンや黄体形成ホルモンを抑制し.乳房組織を萎縮させる。 アンドロゲンは進行乳癌に有効であり.閉経後乳癌では20％～31％.受容体陽性患者では46％の効率で効果があります。 アンドロゲン療法は年齢による制限を受けず.骨転移に対して有効率が30％と高い。 アンドロゲン治療が有効な方の平均生存期間は18～20ヶ月.無効な方の平均生存期間は7～10ヶ月です。 一般的に使用されるアンドロゲン製剤には.プロピオン酸テストステロンがあり.男性的傾向が現れるまで筋肉内に注射されます。 副作用は.声が太くなる.ひげが生えるなどの男性的な症状が主で.その他.高カルシウム血症.水・ナトリウム貯留などがあり.服用を中止せざるを得ないケースも少なくありません。 内分泌療法は.乳がんの治療法として最も古く.手術を除いて最もよく使われている方法の1つです。 内分泌療法は.化学療法とは作用機序が異なり.化学療法に比べて副作用が軽く.長く続くため.患者さんのQOL（生活の質）を高めることができます。 乳がんは.エストロゲンとプロゲステロンによって制御されるホルモン依存性の腫瘍である。 内分泌療法はエストロゲン受容体やプロゲステロン受容体が陽性の場合に効果が高く.ERやPRが陰性の場合には効果が低いため.ホルモン受容体陰性例では一般的に内分泌療法は検討されません。 同様に.以前の内分泌療法が腫瘍に有効で.再び病気が進行した場合も.他の内分泌療法に切り替えた方が効果的です。 内分泌薬の選択は.各薬剤の作用機序や副作用に加え.患者の年齢.病巣の位置.手術から再発までの間隔.受容体の判定などを考慮して行われます。 内分泌療法を選択する際の参考として.（1）閉経前.閉経後を問わず.内分泌療法は経済的で有効なトリアムシノロンアセトニドが第一選択となり.使用期間は通常5年.5年後に閉経していればさらに2～5年アロマターゼ阻害薬を順次適用するとより効果的です。 (2)閉経後の経済状態の良い家庭には.アロマターゼ阻害剤を優先し.少なくとも2～5年使用することが推奨されます。 (3) リスクの高い閉経前患者の場合.経済的に可能であれば.トリアムシノロンより効果の高い「ダブルde」療法（ノーラッドとレニンデブスの併用療法）を第一選択とする。 (4) トリアムシノロン等の内分泌療法施行中に腫瘍が再発・転移した場合.あるいは病勢が進行した場合には.他の内分泌療法を行うことがある。 (5) プロゲスチン系薬剤は.主に進行乳癌や他の内分泌系薬剤が無効な場合.特に悪液質を有する場合の第二選択薬として使用されます。 (6) 内分泌療法は，通常，放射線療法および化学療法終了後に順次実施され，放射線療法および化学療法との併用は通常行われない。 (7) 高齢者の再発・転移性乳癌の一部には.内分泌療法単独が検討されることがあります。