インプラント埋入の失敗の主な要因は.感染.微小骨折.外科的処置などです。 このうち.インプラント材周辺の骨吸収は.インプラント失敗の主な原因の一つです。 無菌性のゆるみは.現在.失敗の20％を占める最も重要な原因と考えられています。 無菌性のゆるみは.インプラントと骨の境界部分の骨が破壊.溶解.吸収され.インプラントがゆるみ.喪失することで起こります。 現在までのところ.金属製インプラントのオステオライシスの病態生理はよくわかっていない。 インプラント周囲の骨吸収は.破骨細胞活性の上昇と骨芽細胞骨形成能の低下により起こることが多くの研究により明らかになっています。 BauerとPurdue PEらは.インプラントの長期的な摩耗により骨とインプラントの界面周辺の微小環境に大量の摩耗粉粒子が存在すると.主に摩耗粉を貪食したマクロファージの活性化により.一連の炎症反応と骨吸収を引き起こし.成熟破骨細胞の生成につながる一連の調節メディエーターを産生することを発見しました。 摩耗粉による骨吸収の現象やメカニズムは広く認識されているが.摩耗粉だけでなく.インプラント表面から放出される金属イオンや摩耗粉表面のバイオエロージョンが無菌性のゆるみに関与する可能性も示唆されている。 広く使用されているチタンとその合金は生体適合性が高く.耐食性に優れていますが.チタンは人体にとって絶対安全というわけではありません。 インプラントは埋入直後.細胞外液やタンパク質の層に囲まれ.複雑な体液環境の中で長期間にわたり外力による摩耗を繰り返すため.チタンインプラント表面に摩耗粉が発生し.チタンイオンが放出されるのです。 いくつかの研究により.高濃度のチタンイオンがチタン製インプラント周囲の組織.チタン製関節形成術後の患者の体液中や遠隔臓器（肝臓.脾臓.リンパ節など）でも検出されることが示されています。 インプラント周囲の金属イオンの放出がインプラントの無菌性ゆるみの主要因であるという証拠が増えてきています。 チタンイオンの放出 純チタンは一般に機械的特性が良好で耐食性に優れていますが.チタンイオンの遊離により.二次手術時にチタンインプラント周囲の軟・硬組織に色素沈着や肉芽腫が認められることがあります。 尿中にはチタンイオンが多く含まれていますが.歯科インプラント埋入後のチタンの放出は少なく.遠隔部位で高濃度のチタンイオンを検出した研究はまだありません。 チタンインプラント周囲でのチタンイオンの放出は1960年にFergusonによって初めて報告され.植立4-6ヶ月後の周囲組織のチタンイオン濃度は11.4 – 13.1 ppmで正常組織の20倍であった。 Biancoらは，摩耗粉が存在しない場合のチタンインプラント周囲のチタンイオンの放出を調べ，チタンイオンの局所的な蓄積と時間の経過とともにチタンイオンの濃度が上昇することを明らかにした． その結果.チタンイオンの局所的な蓄積が見られ.時間とともにチタンイオンの濃度が上昇するが.広範囲な遠隔伝播は見られないこと.臨床におけるチタンイオンの放出は.インプラントと摩耗粉の複合作用の結果であることが明らかになった。 また.Mu Yらは.インプラント埋入48時間後のチタンイオンの放出は.主に外科的外傷と摩耗粉の溶解によるものであることを示した。 摩耗粉がなくても.チタンイオンは放出されます。 Her-Hsiung Huangらは.表面を窒化したチタンインプラントは未処理のものに比べてチタンイオンの放出量が著しく少なく.これが細胞の接着に影響を与えることを発見した。 一般に.チタンインプラント周囲の組織から放出されるチタンイオンの量は.インプラントの本数.合金の種類.体積.サイズ.表面形状.処理方法.さらには周囲の体液.生体代謝.外部応力に関係し.表面粗さとは無関係である。 骨形成への影響 骨髄間質細胞は.多方向の分化能を有する幹細胞であり.ビタミンC.デキサメタゾン.β-グリセロリン酸の誘導下で骨芽細胞に分化し.アルカリホスファターゼ（ALP）.I型コラーゲン.オステオカルシン（OCN）などの骨芽細胞マーカータンパク質を発現する。 Thompson GJらは.非致死量の金属イオンが骨髄間質細胞に及ぼす影響を観察し.非致死量のチタンイオンは細胞増殖には影響しないものの.OCNの分泌とマトリックスのミネラル化をほぼ完全に阻害したことから.チタンイオンが骨髄間質細胞の骨芽細胞への分化を阻害し.骨形成に影響を与えていることが示唆されました。 さらに.インプラント表面から放出される金属イオンが関節やインプラントの無菌的ゆるみに関与していること.非致死量のTi-6Al-4V合金が骨芽細胞表現型の発現と鉱化マトリックスの沈着を阻害するイオンを放出し.オステオカルシン合成を著しく阻害したことから.インプラントからの放出イオンがインプラント周囲の骨吸収に寄与する可能性が示唆されています。 Liao H [20] らは.ウサギ頭骨の骨芽細胞培養における鉱化および骨様結節形成に対するチタンイオンの影響を報告し.10 ppm の濃度のチタンイオンは細胞増殖を有意に阻害し.5 ppm 未満の濃度では鉱化結節数には影響しないが.5 ppm で鉱化沈着が有意に阻害されたことを示しています。 イオンを除去しても.その後の鉱化結節形成時にカルシウム塩の析出が抑制されることがわかった。 同時に.5ppmのチタンはオステオネクチン（OSN）とオステオポンチン（OPN）を有意に減少させ.OCNはそれほどでもないが.チタンイオンはALP mRNAの発現を遅らせ.骨合成に必要な成分の比率を遺伝的に変化させて.骨生産に影響を及ぼした。 骨芽細胞は.骨芽細胞増殖.細胞外マトリックス成熟.細胞外マトリックス鉱化という骨形成の3段階を経る。 OPNとOSNは細胞外マトリックスの重要な構成成分であり.細胞外マトリックスの構築.増殖.移動.分化.接着に関与している。 ALPは細胞外マトリックス成熟の初期マーカーであり.骨芽細胞はALPとカルシウム結晶を細胞外マトリックスに分泌し.ALPは局所のリン酸含量を増加させてマトリックスの鉱化促進に寄与している。 骨芽細胞分化の後期には.OCNなどの非コラーゲン性タンパク質が細胞外マトリックスに分泌され.カルシウムやリンと共にコラーゲン分子の側鎖のアミノ酸残基に結合して.ハイドロキシアパタイト結晶を形成する。 OSNは骨のミネラル化の開始に関与し.不安定なCa2+およびリン酸溶液中でCa2+およびリン酸の結晶化を誘発することができます。 チタンイオンは.骨髄間質細胞から骨芽細胞への分化過程および骨芽細胞から分泌されるマトリックスのミネラル化過程において.ALP.OSN.OPNおよびOCNの発現を抑制する。 正確な分子シグナルのメカニズムはまだ明らかになっていない。 さらに.Norman Cら[22]は.ハイドロキシアパタイト（HA）の形成におけるTi4+イオンとV5+イオンの効果を研究し.チタンイオンの放出が正常な骨質の鉱化および再建を妨害することを明らかにした。 そのメカニズムは不明であるが.チタンイオンは用量依存的にHA形成を減少させ.HA結晶表面に結合し.結晶成長部位を破壊し.インプラント界面に長期間存在すると.インプラント-骨界面における正常な骨質鉱化および骨修復を妨害する可能性がある。 つまり.チタンイオンは.骨形成前駆細胞から成熟した機能的な骨芽細胞への分化を阻害し.成熟した骨芽細胞の増殖.ミネラル化マトリックスの分泌.ミネラル化.カルシウム塩の沈着を阻害し.骨芽細胞の骨形成能力を弱めるのである。 インプラントと骨の界面で骨吸収が起こる主な理由は.より多くの破骨細胞前駆細胞の収束.その分化の促進.破骨細胞前駆細胞の機能の活性化により.機能的に成熟した多核破骨細胞への誘導が促され.破骨細胞の寿命が延びること.この理由に加えて.腫瘍壊死因子（TNF-a）やインターロイキン6（IL-6）などの一連の炎症因子が挙げられる。 さらに.腫瘍壊死因子（TNF-a）やインターロイキン-6（IL-6）などの様々な炎症因子が放出されると.骨溶解がさらに促進されます。 Cadosch D[23]は.チタンイオンが単球を走化させ.成熟した機能的破骨細胞への分化を誘導し.骨溶解を引き起こすことを発見した。 その結果.チタンイオンはヒト単球の20％において機能的破骨細胞への分化を誘導するが.M-CSFとRANK-Lの存在下で既に分化した破骨細胞の機能には大きな影響を与えず.わずかに抑制する程度であることがわかった。 分子発現の面では.酒石酸耐性酸性フォスファターゼ（TRAP）とヒストン・プロテイナーゼK（CATK）の発現.TRAP染色陽性細胞の増加.ケモカイン17と22（CCL17と22）の発現・分泌の有意な増加が認められた。 ケモカイン17と22（CCL17と22）の発現と分泌が有意に増加した。 チタンイオンは単球の成熟機能性破骨細胞への分化を誘導し.成熟破骨細胞に特異的な一連の遺伝子の発現と関連タンパク質の分泌を活性化し.循環中の破骨細胞前駆細胞を勧誘して成熟破骨細胞への分化を誘導し.これが無菌性ゆるみの重要な機構の一つである可能性が示されました。 チタンイオンは.リン酸化タンパク質.脂質.アデノシンなどと結合することができる。チタンイオンは.特定のリン酸化タンパク質と結合することにより.カテプシンKの発現を活性化し.特定のヌクレオチドと結合していくつかの遺伝子の発現を生じさせる一連の現在知られていないシグナル伝達経路を誘導し.単球から成熟破骨細胞の分化を促進することができると考えられる。 の差別化を図る。 K.G. Nichols [26]は.チタンイオンは分化した骨芽細胞の活性を高めず.わずかでも低下させ.骨吸収の促進ではなく.骨形成の妨害により骨溶解を引き起こすと結論づけた。 骨芽細胞と破骨細胞の間には.骨芽細胞または骨髄間質細胞が.骨溶解に関連するRANKL（receptor activator of NF-kB ligand）やM-CSF（macrophage colony stimulating factor）を発現する相互調節機構が存在します。骨芽細胞表面のRANKLが破骨細胞前駆細胞表面のRANKと結合すると.一連の反応が引き起こされ.破骨細胞前駆細胞が機能的な破骨細胞へと分化・成熟し.破骨細胞のアポトーシスが抑制されるのです。 骨芽細胞と骨髄間質細胞は同時にオステオプロテジェリン（OPG）を分泌・発現し.RANKLと競合的に結合してRANKLとRANKの結合を防ぎ.過剰な骨吸収を防いでいる[27]． したがって.RANKLとOPGの比率は.局所的な骨代謝のホメオスタシスを維持するために重要である。 チタンイオンは.破骨細胞前駆細胞に直接作用してM-CSFやRANKLなどの骨形成因子との接触を失わせ.あるいはRANKとOPGのバランスを崩し.骨形成と骨溶解のバランスを崩して骨吸収を引き起こすことにより.破骨細胞と骨芽細胞とのコミュニケーションを阻害すると考えられています。 したがって.破骨細胞に対するチタンイオンの影響は.1.破骨細胞前駆細胞の走化性と成熟機能性破骨細胞への促進.2.低濃度の非致死量のチタンイオンは成熟破骨細胞にほとんど影響を与えず.高濃度のチタンイオンがその骨吸収能を著しく阻害する.3.チタンイオンが破骨細胞と骨芽細胞のリンクを妨げ.相互調節機構が崩壊して骨代謝恒常性障害に至る.という側面に主に反映されることになります。 その結果.骨の新陳代謝のバランスが崩れてしまったのです。 結論として.チタンイオンは.骨形成前駆細胞の成熟骨芽細胞への分化を阻害し.様々なサイトカインの発現を抑制することにより.骨形成.ミネラル化.修復を減少させ.破骨細胞の機能を阻害することなく骨芽細胞前駆細胞の成熟破骨細胞への分化を促進し骨吸収につながり.おそらく骨形成と骨分解の結合を阻害して骨形成と骨分解の不均衡につながると考えられた。 分子機構とシグナル伝達機構の可能性 また.無菌性のゆるみを防ぎ.破損率を下げるためには.インプラントの材質や表面を処理して.金属イオンの放出を抑えることが必要である。