歴史
1951年.スウェーデンの脳神経外科教授であったラース・レクセルが.「定位放射線手術」という概念を初めて提唱しました。
放射線手術」という概念を初めて提唱しました。彼は.高エネルギーの放射線を一度に照射することで.開頭せずに頭蓋内組織を正確に破壊し.病巣周辺の正常な脳組織は線量を急速に減少させることにより.外科手術に近い効果が得られることを考え出しました。そこで.最初のガンマナイフが設計されました[1]。復旦大学華山病院脳神経外科 張南氏
臨床試験開始当初は.鞍部で癌性疼痛に対する放射線による下垂体切除術が行われ.1968年1月27日にバックルンドらが下垂体腫瘍の治療にガンマナイフを使用した。これは.ガンマナイフが脳腫瘍の治療に使われた歴史上初めてのことであった[2]。近年.下垂体腺腫の治療においてガンマナイフが重要かつ効果的な選択肢であることを示す文献が増えつつある[1-3]。
下垂体腺腫に対するガンマナイフの利点
下垂体腫瘍に対する複数の治療法の中から選択する場合.ガンマナイフ治療には多くの利点があります。コンピュータ技術の発達と定位ヘッドストックの使用により.ガンマナイフ放射線手術の精度を0.3mmまで制御することができます。ガンマナイフ装置の機械的等軸精度はリニアガスペダルよりも高く.レクセル定位ヘッドストックとガンマナイフコリメータ装着装置の組み合わせで振り子の精度を保ち.誤差が少なく.Gamma
PlanWizardは年々バージョンアップし.CTとMRIを1つの線量計画に統合できるようになり.3D再構成ターゲット設計により線量カバーの完全な精度が実証され.放射線手術計画システムで最高のターゲット位置精度を確保しています。また.独自のホールプラギング技術により.眼球.視覚経路.脳幹などの重要な構造物への放射線による潜在的な損傷を最小限に抑えることができます。
ガンマナイフ治療は.全身麻酔や静脈麻酔を必要としないため.患者にとってより受け入れやすく.耐容性のある治療法です。ガンマナイフ治療は.外部放射線治療後の内頚動脈損傷や側頭葉放射線損傷などの一連の合併症を回避することができます。ガンマナイフ治療時の線量パラメーターが直観的で計算しやすいため.放射線治療後に腫瘍が再発した場合.ガンマナイフ治療を再度行うことが可能になります。
ガンマナイフ治療の適応症
栗田氏は.ガンマナイフ治療が下垂体腺腫の増殖抑制.縮小.ホルモン値の正常化に複数の効果があることから.真の完全な腫瘍制御が得られるガンマナイフの「クラスI適応」と言及した[4]。
Ganz氏は.下垂体腺腫のガンマナイフ治療の目標は.（1）異常なホルモン値を制御して臨床症状を改善すること.（2）腫瘍の縮小または成長を制御すること.（3）正常な下垂体組織を温存することであると述べている[5]。下垂体腺腫に対する選択的治療法としてガンマナイフ療法の満足のいく治療結果を報告する文献が増えつつある[1-3]。
ガンマナイフ療法で治療可能な下垂体腺腫は以下の通りである。
1.術後残存または再発下垂体腺腫；（視束と視索の間隔が3~5mmを超える下垂体巨大腺腫）。
2.高齢または関連する内科的疾患（高血圧.糖尿病.心臓病.凝固障害など）により手術に耐えられない下垂体腺腫の患者さん。
3.薬物療法が無効で.薬物療法の副作用に耐えられない.または手術を受けたくない下垂体微小腺腫の患者さん。
4.海綿静脈洞や頭蓋底に浸潤している下垂体腫瘍.術後残存再発.または優先的に治療する。
下垂体腺腫に対するガンマナイフの放射線生物学的特性
悪性腫瘍に対する放射線治療とは異なり.良性脳腫瘍に対する放射線治療では.高線量で病巣を完全にカバーすることが最大の目標である。脳幹.視神経の視交叉.海綿静脈洞とそこを通る三叉神経.内頚動脈.その他の隣接する脳神経を保護するために線量計画を立てる必要があります。
下垂体腺腫のガンマナイフ治療後.一連の放射線生物学的変化が起こる。初期の効果は.腫瘍細胞の核における二重鎖の脱離とDNA鎖の切断である。後期の後遺症としては.腫瘍内の微小血管の閉塞や腫瘍への供給血管の閉塞などの変化があります[3]。当院では.ガンマナイフ治療後に再度外科的切除を行った下垂体腺腫の病理標本において.腫瘍の中心部よりも腫瘍辺縁部で有意に多くの腫瘍細胞が見られたものの.血管壁の硝子体変化や組織の線維性増殖を伴っていたことを発見しました。
投与量の選択と効果
Backlund [2]は.正常な下垂体組織が185Gyまでの照射量に耐えられることを発見した。ストックホルムでのPRL.GH.およびACTH腺腫に対するガンマナイフ治療の経験に基づくと.中心線量は50Gy以上でなければならず.15Gy以下の周辺線量では腫瘍の縮小は生じない。Ganz氏 [5] は.下垂体腺腫を縮小させる線量は.ホルモンレベルを正常に回復させる線量よりも有意に低いと結論づけた。彼は.25Gyの周辺線量が先端巨大症とクッシング病の患者3人を治癒させたことを発見した。彼は.腺腫の成長を制御するには10-12 Gyの周辺線量が必要であり.ホルモンレベルの完全な正常化を誘導するには少なくとも35 Gyの線量が必要であると示唆した。最近の文献では.異なる種類の下垂体腫瘍に必要な治療線量に焦点が当てられている。
非機能性腺腫
非機能性腺腫はホルモン値の異常と関連しないため.臨床ではすでに大きくなっていて外科的切除の残存率が高いときに見つかることが多い。ガンマナイフ治療では.腫瘍と視神経の交差点が3~5mmの距離であれば.視神経経路を放射線量10Gy以下にし.周辺線量を低くすることで腫瘍の成長を抑制することができる。治療の目的を達成することができます。当院では.非機能性腺腫の治療におけるガンマナイフの周辺線量は10～21Gyである。経過観察中も腫瘍の増殖は抑制されていた [9] 。林らは.非機能性腺腫の治療において.平均19.5Gyの周辺線量を報告している[10]。
成長ホルモン腺腫
GH腺腫は.分泌性下垂体腺腫の中で最も放射線感受性の高いものである。また.好ましいガンマナイフ治療に最も適している[6-8,10-11,22]。先端巨大症の患者は複数の内科的疾患を併発していることが多いため.外科的切除はやや安全性に欠ける。当院の経験では.[6-8]の通りです。
30Gy以上の末梢線量で優れた臨床成績が得られるが。患者の四肢肥大症状が改善し.高血圧と糖尿病が同時にコントロールされた。腫瘍縮小の割合と程度は線量レベルに関連していた。しかし.3年以上の追跡調査において.周辺線量30Gyの2群間に統計的な差はなく.Landoltらによると周辺線量25Gyがより適切である可能性があり.その後.周辺線量13Gyのそのグループの患者1人に腫瘍縮小が見られなかったことを指摘している[4,12]。
プロラクチン腺腫（Prolactin adenoma
同じく分泌腺腫であるプロラクチン腺腫は.GHおよびACTH腺腫よりも放射線に対する感受性が低い[6-8,10-11]。周辺線量20Gyでは腫瘍の縮小を誘導しなかった[6]。統計解析によると.周辺線量30Gy以上のガンマナイフ治療では.腫瘍の成長制御とホルモン値の正常化が良好であった [7]．40代の不妊症の女性が.30Gy以上の周辺線量でも正常に出産したデータ [7]があることが示された。正常な下垂体はより高い線量に耐えることができ.線量計画時に正常な下垂体への過剰な放射線を避けることで患者の正常な生理機能を保護することができる。
副腎皮質刺激ホルモン（アドレナリン）腺腫
ACTH腺腫はほとんどが下垂体微小腺腫であり.過去には放射線に鈍感であると報告されていたが.ガンマナイフ治療は成長ホルモン腺腫に次ぐものである[6-8,10-11,22]。thorenはガンマナイフ治療の中心線量は70-100Gyであると結論付けた[13]。
Seo氏[14]らは.下垂体腺腫を周辺線量20-35Gyのガンマナイフで治療したクッシング病患者群に良好な成績を報告し.現在の局在診断法と治療計画レベルに基づいて.より低い中心線量でより良い予後が得られることを示唆している。
当施設[6]でも.周辺線量23-34Gyで腫瘍増殖抑制.臨床症状の改善.ホルモン値の正常化が得られている。
チロトロピンアドノーマ
大明[15]は.TSH腺腫の患者を中心線量33.3Gy.周辺線量17Gyでガンマナイフ治療し.16ヶ月の経過観察でホルモン値の正常化と腫瘍縮小が得られたと報告している。私たちも同様の経験をしました[9]。
海綿静脈洞に浸潤した下垂体腫瘍
下垂体腫瘍が海綿静脈洞に浸潤すると.下垂体腫瘍の外科的全摘出率は低下する。海綿静脈洞髄膜腫に対するガンマナイフ治療は良好な治療成績を得ており[16].下垂体腫瘍の治療に良い参考となる[17]。Shinらは海綿静脈洞の下垂体腫瘍に対するガンマナイフ治療は外部放射線療法よりやや優れているが合併症率は極めて低いと結論付けている[17]。
脳神経の運動枝は感覚枝よりも放射線に耐性がある。海綿状脳下垂体腫瘍の患者は.運動神経.距骨.三叉神経および外転神経の症状を呈することがある。これらの脳神経が放射線量に耐える正確な能力についてはまだ調査されておらず [16] .Leberらは.これらの脳神経は20Gyまでの放射線量に耐えることができると結論付けている [18] 。これらの脳神経は海綿静脈洞の側壁を通過しており，線量計画時にはこの部位への過剰な線量を避ける必要がある。視神経と視交叉は放射線に対して非常に敏感であるが.1996年の第8回Leksell Gamma Knife国際会議（フランス.マルセイユ）では.パネルディスカッションといくつかの施設の経験から.視神経経路への照射は10Gy以下.散乱線の形状を変えるためのシミュレーションプラギングと組み合わせても安全であることが確認されている。第二に，小さなコリメータと複数のターゲットを用いた線量計画を選択することで，視神経経路への照射線量が低くなり，より安全性が高まる。私たちの施設では.視神経経路への線量は10Gy以下を選択し.長期間のフォローアップで患者の視力低下は見られませんでした[6-9]。視神経経路への線量が10～15Gyの場合.視力低下の発生率は26.7％.15Gy以上では77.8％以上というデータが出ている[6-7,16-18]。
ガンマナイフ治療後の薬物療法について
Bergenらは.プロラクチン腺腫に対するガンマナイフ治療後.薬剤感受性やホルモン異常があり.それまで薬剤に抵抗性があった人が治療後に早く回復することを報告[2]しています。当院の治療結果も彼らと同様であった[8]。しかし
Landoltらは.薬剤投与後の腫瘍細胞分泌の減少が下垂体腫瘍（プロラクチン腺腫.成長ホルモン腺腫）の放射線に対する感受性を下げることを示唆し.ガンマナイフ治療前に薬剤治療を中止するよう勧告したが.この論文には関連症例データが詳述されていない[19]。
追跡調査中.妊娠可能な年齢の女性の多くが副作用のために薬物治療を中止し.ガンマナイフ治療後に内分泌パラメータの改善とともに症状を改善した。月経や出産・分娩を薬なしで再開することができたのです。長期間の保存的薬物治療にもかかわらず内分泌指標異常が持続していた患者さんの中には.ガンマナイフ治療後にホルモン異常が急速に低下し.正常に出産された方もいらっしゃいました（第6回レクセルガンマナイフ学術大会.東京.1994年）。
私たちは次のように考えています：下垂体腫瘍細胞の核のDNA鎖はガンマナイフ治療後に切れ.再生能力を失いますが.細胞内のさまざまな小器官は機能を維持します。細胞は細胞周期が終了するまで機能を維持する。ガンマナイフ治療後にブロモクリプチンを投与することで
は.異常な内分泌レベルをできるだけ早期に回復させることができます。腫瘍の細胞周期が終わると.アポトーシスが分解されます。この時期にブロモクリプチンを服用すると.治療効果が向上し.ガンマナイフ治療の初期段階における腫瘍の放射性変化による腫れを軽減することもできます。ブロモクリプチンなどの薬剤が下垂体腫瘍の放射線感受性を低下させるという試験的な証拠はない。経過観察中に症状が改善されたら薬剤の投与量を減らし.内分泌指標に従って中止を検討する必要がある。
ガンマナイフ治療による合併症
下垂体腺腫に対するガンマナイフ治療の合併症率は.手術.従来の放射線療法.LINAC療法と比較して有意に低い[1]。しかし.経過観察期間が長くなり.ガンマナイフで治療した症例が増えるにつれて.治療後に合併症を起こした個別症例がいくつか報告されています。治療を行う際には注意が必要です。
頭痛.吐き気
ガンマナイフ治療後.24～72時間の間に.少数の患者が吐き気.嘔吐を経験したり.頭痛を訴えたりします。症状は.適切な水分補給.経口コルチコステロイドおよび血管拡張薬によって短期間で消失します。マンニトール脱水療法では.この期間の症状は軽減されません。上記の症状は.下垂体腺腫のガンマナイフ治療時の高線量.長い治療時間.脳幹や4脳室底部の嘔吐中枢への線量振幅.ラジカル治療後早期のホルモンレベルの変化による血管性頭痛などの複数の要因で発生します。
下垂体クリーゼ
Liang Junchaoら[20]は.下垂体腫瘍治療後2ヶ月で下垂体クリーゼを発症し.手術により大量の腫瘍壊死を確認し.最終的に死亡した症例を報告した。下垂体クリーゼの原因は.過剰な照射範囲.高線量選択.患者の放射線耐性の個人差などが関係しているという。
内頸動脈の損傷
Lim [21]は.35歳の下垂体腫瘍患者が治療後4年目に大量の脳梗塞により死亡した症例を報告している。これはガンマナイフ治療と関係があると考えられている。脳梗塞の既往または潜在的リスクを有する患者に対する治療実践では.頭部の位置決めの際に頸動脈を過度に伸展させて緊張させ.脳梗塞に続発する動脈硬化性剥離を発症させないようにする必要がある。侵襲性下垂体腫瘍が海綿静脈洞に浸潤している場合は，内頸動脈への大きな被ばくを避けるように配慮して線量計画を立てる必要がある。治療後のマンニトール脱水療法は血液粘度を上昇させ.下垂体腺腫の脳外の位置および脳浮腫の発生率が低いことから.脱水療法は必要に応じて実施されるべきである。
視力低下
Rocherは36例の下垂体腫瘍を定位放射線手術（LINAC）アプローチで治療し.12例（33％）が治療後すぐに重度の視力低下を起こし.その中には両側全盲の2例も含まれている[1]。伊澤ら.
らは.ガンマナイフ治療後10ヶ月で視力低下を来した症例を報告している[22]。当院で成長ホルモン腺腫の患者さんに12Gy以上の視神経照射を行いました。経過観察中.ホルモン値は完全に正常化し.血糖値も正常化したが.視力は著しく低下した[7]。下垂体巨大腺腫または巨大腺腫が視神経交差部に浸潤している場合.まず腫瘍を可能な限り外科的に除去し.術後に残存腫瘍を治療するために定位放射線手術を適用する必要がある。この腫瘍が視神経交叉を長期間圧迫・巻き込んでいると.手術で腫瘍を縮小しても視神経萎縮で視力が低下してしまいます。また.長期間の糖尿病や通常の外部放射線治療後に再発した患者さんでは.二次的な視力低下が起こることがあります。経過観察中に視力が劇的に低下しても.下垂体卒中を除外することはできない。
下垂体性脳卒中
下垂体腺腫に対するガンマナイフ治療後に.腫瘍内組織壊死および腫瘍内出血が発生することがある。当院のプロラクチン腺腫の患者さんでは.治療後36ヶ月で著しい腫瘍内出血.腫瘍の肥大.劇的な視力低下を認め.再手術で摘出し下垂体卒中と確認されました[10]。また.Izawaらはガンマナイフ治療4ヶ月後にcystic degenerationを発症した症例を報告している[22]。
下垂体機能低下症または下垂体機能低下症
ガンマナイフ治療によるプロラクチン腺腫の症例で不妊に悩む患者の多くは.正常な妊娠または出産をしている[8,19]。同様に.他の分泌性下垂体腺腫も正常なホルモン値で有意な臨床的改善を示した。しかしながら.追跡調査中に以下の症状が依然として認められた：例.性欲喪失.続発性無月経.および脱力感および鈍痛。さらに.患者のMRI画像も空の翼状片に似た症状を示した[7-8]。Kimは.ACTH腺腫のガンマナイフ治療を周辺線量35Gyで行ったところ.55%の患者に下垂体機能不全が生じたと報告している[23]。
空鞍症候群は.鞍内手術や放射線治療に続発することがある。また.下垂体壊死や下垂体卒中は.鞍部における空鞍の発症原因である。さらに.下垂体腺腫の患者の期間が長く.腫瘍によって正常な下垂体や下垂体茎が長時間圧迫されることが.正常な下垂体機能に影響を及ぼすとされています。
一部の下垂体腺腫の範囲は.画像診断において正常な下垂体組織と区別することが困難である。術後残存下垂体腺腫を有する患者および従来の外部放射線治療後に残存再発腺腫を有する患者は.先行治療中に機械的または物理的因子によって正常下垂体組織への血液供給の影響を受け.下垂体機能が低下しやすくなっている可能性がある。放射線治療後または術後の残存下垂体腫瘍に対してガンマナイフ治療を行う際には.治療線量を正しく選択することが重要である。
脳放射線壊死の場合
日本のIzawa氏は.PRL腺腫に対するガンマナイフ治療から6ヵ月後に側頭葉に著しい脳壊死を認めた症例を報告した[22]。この症例は48Gyの外部放射線で治療されていた。上記の現象をガンマナイフ治療そのものによって説明することは困難である。外部放射線治療後の遅発性脳組織の放射線壊死の発生を認識するためには.ガンマナイフ治療における放射線治療後.線量の選択と線量カバー領域の広さに注意を払う必要がある。定位ヘッドフレームの位置決め.位置決めフィルムの精度.治療操作中の目標点の精度は.治療エラーによる脳組織の損傷を避けるための基礎となります。
光線性神経障害
ガンマナイフは.脳神経を損傷することなく.傍海綿静脈洞または浸食性海綿静脈洞の下垂体腺腫を治療することができます。海綿静脈洞内の神経は20Gyの放射線に耐性があります。当院では，ガンマナイフ治療後1ヶ月で2名の患者が視神経の損傷を認め［6-7］，20Gyよりはるかに低い線量で海綿静脈洞を照射したが，それでも眼瞼下垂症を発症した。少量のホルモン剤とビタミンBなどの薬物による対症療法を3-6ヶ月行ったところ.光線性神経障害は完全に改善された。ガンマナイフ治療後の早期の神経損傷は回復することが示唆される。神経損傷の原因は.脱髄の変化が関係していると思われます。腫瘍の浸潤や圧迫は脳神経の放射線耐容能に影響を与え.低下させる可能性がある。
展望
これまでの経験から[6-8].①30Gy以上の周辺線量は比較的短期間で下垂体腺腫の縮小とホルモン異常値の正常化を誘導できることが分かっている。周辺線量を選択する際には.②腺腫の内分泌型.大きさ.術後残存の有無.外部放射線治療歴.海綿静脈洞.脳幹.視神経オプティッククロスに影響するかどうかなどを考慮する必要がある。下垂体腺腫の治療におけるガンマナイフの役割を客観的に評価することで.患者に安全かつ効果的な治療法の選択肢を提供できる。また.治療に伴う合併症は.最も最適な治療レジメンと投与量を選択することにより.深刻に受け止め.回避する必要があります。さらに.思春期の下垂体腺腫の適切な診断とガンマナイフ治療は.下垂体機能低下症に伴う落とし穴を避けるために慎重に行う必要があります。結論として.放射線手術技術の開発は.下垂体腺腫の治療成績を向上させるために非常に有益である。