近年.分子生物学技術の向上と.細胞受容体や増殖制御などの分子レベルでの腫瘍の病態解明が進み.細胞受容体や重要遺伝子.制御分子などを標的として治療を行う「分子標的治療」が始まっています。 従来の化学療法が細胞を選択的に殺さないのに対して.分子標的治療は腫瘍細胞に作用するため.腫瘍治療の精度が向上する。分子標的薬は.腫瘍細胞を標的とするのではなく.腫瘍細胞膜に特異的に発現する分子や腫瘍細胞膜に高度に発現する分子を標的とし.腫瘍細胞により特異的に作用して増殖や転移を阻止したり.アポトーシスを誘導するだけでなく.正常細胞に対する殺傷効果も低減させることができる。 近年.肺がん治療において.シグナル伝達や成長因子.その受容体を標的とした新規の分子標的薬が有望視されています。 山東省胸部病院呼吸器科 Wei Min氏
I. EGFRをターゲットとした肺がん治療法
上皮成長因子受容体（EGFR）は.がん原遺伝子 C-erbB-1（HER-1） の発現産物であり.非小細胞肺がん（NSCLC）の 40％～80％が EGFR を過剰発現しています。 EGFR はリガンドと二量体を形成してチロシンキナーゼ（TK）を活性化し.腫瘍細胞を増殖・分裂・不死化することから.EGFR標的療法は肺がん治療に広く用いられるようになってきました。 そのため.現在ではEGFRを標的とした治療が肺がん治療に広く用いられています。
ゲフィチニブ（Gefitinib）
ゲフィチニブは.経口投与可能な低分子のEGFR TK阻害剤で.主にG1期のがん細胞をブロックします。 2003年に2つの多施設共同二重盲検無作為化対照第II相臨床試験.IDEAL 1とIDEAL 2が終了しました。 この2つの第II相試験の結果.米国食品医薬品局（FDA）は.第III相臨床試験も終了していない段階で.ゲフィチニブをNSCLCの3次治療薬として迅速に承認したのである。
しかし.ゲフィチニブと標準的な一次化学療法との併用に関する2つの多施設共同無作為化二重盲検比較第III相試験（INTACT 1およびINTACT 2）は.いずれも化学療法との併用が化学療法単独より優れていないとの残念な結果をもたらしました。 これは.本剤が化学療法剤と同じサイクルで細胞に作用し.化学療法剤によってその効果がマスキングされるためではないかと考えられています。
Thatcher 氏らは.化学療法未実施の NSCLC 患者において.ゲフィチニブがプラセボと比較して生存期間を延長しないことを示す ISEL 試験の結果を発表しました。 本試験では.腫瘍の縮小率と寛解率においてゲフィチニブの優位性が示されましたが.これは統計的に有意な生存期間の延長にはつながりませんでした。
シスプラチン＋ペグ化糖鎖（VP16）化学療法＋胸部放射線療法を行い.集中化学療法にドセタキセル.維持療法にゲフィチニブを用いた進行性手術不能ステージIII NSCLC患者のSWOG0023試験では.ゲフィチニブの維持療法が生存期間を延長しないことが示唆された。
本試験では.ゲフィチニブに対して感受性を高める活性化変異であるEGFR変異がTK阻害剤の効果と相関すること.変異の頻度はゲフィチニブ治療に対して比較的感受性が高い集団（女性＞男性.腺癌＞非腺癌.非喫煙者＞喫煙者.日本人患者＞白人）と一致すること.変異は安定性や症状の改善よりも客観的寛解と関連していることが示されました。 この結果は.臨床医がゲフィチニブ治療に適した患者を選択するのに役立ち.がん治療の個別化という概念に沿ったものです。
また.気になるのは発疹です。 多くの臨床試験で.発疹の発生率や重症度とゲフィチニブ治療を受けた患者の寛解率や生存率との間に相関があることが分かっています。 したがって.発疹を予後を観察するための指標として用いることの可能性について.さらに検討する必要があります。
ゲフィチニブ投与で最も多く見られた副作用は.痙攣様発疹と下痢で.発疹と下痢の発生率は.非アジア系患者よりも日本系患者で高く（71％.59％対46％.39％）.重度の発疹と下痢（3度以上）の発生率は同等（3％.5％対4％.3％）であった。 合併症の中で最も深刻だったのは.間質性肺疾患（ILD）である。
以上のことから.ゲフィチニブはNSCLCの治療において.迅速な作用発現（日本の研究ではEGFR変異を有する患者の77％で1ヶ月以内に効果が見られた）と客観的効果（80％の患者で腫瘍の縮小が見られた）を有すると言える。 しかし.ゲフィチニブの臨床研究は.なぜ一部の患者さんだけに有効で.特に有効なのか.という多くの疑問ももたらしています。 なぜ短時間しか効果が持続しないのか？ ゲフィチニブはどのような患者さんに適していますか？ 効能や有用性を予測できる生物学的指標は何か？ 今後.さらに検討を重ねる価値がある。
エルロチニブ（トローチ.エルロチニブ）
Erlotinibは.有効かつ可逆的な選択的HER1/EGFR TK阻害剤です。 大規模な第III相臨床試験のサンプル（BR.21）では.エルロチニブ単剤治療を受けた進行性NSCLC患者は.プラセボ群と比較して.生存期間中央値.無病生存期間（PFS）.病勢寛解が有意に長く.1年生存率と寛解率（CR+PR）が有意に高いことが示されています。 この第III相試験により.難治性進行性NSCLCの治療におけるエルロチニブの経口単剤での価値が明らかになりました。
エルロチニブと化学療法の併用は.一次治療として有効か？ 2つの第III相臨床試験（TALENTおよびTRIBUTE）では.前者はカルボプラチンとパクリタキセルを.後者はシスプラチンとゲムシタビンをベースにエルロチニブを併用し.プラセボ群と比較して.併用レジメンは寛解率および生存率において優位性を示さなかったと示唆されています。 この併用療法は.現在.第一選択治療として推奨されていません。
Perez-Solerらは.非喫煙.女性.腺癌（特に肺胞癌）患者がエルロチニブによる治療に敏感であること.エルロチニブ治療後の発疹出現の程度が寛解率および生存率と正の相関があることをゲフィチニブと同様に示唆しているが.ゲフィチニブの研究では確認されていない。
エルロチニブ治療後の主な副作用は.発疹（75%）.下痢（56%）.そして最も深刻なのはILDで.重症例では生命を脅かす可能性があります。 ILDと診断された場合は.エルロチニブ治療を中断し.適切な治療を行う必要があります。
イマチニブ（グリベック.イマチニブ）
イマチニブは.TKc-kit阻害剤で.68名の患者を含む最近の第2相ランダム化臨床試験では.進行性小細胞肺癌の一次治療における化学療法との併用でのイマチニブの役割について検討されました。 カルボプラチン＋イリノテカン＋イマチニブを試験患者に使用した結果.寛解率66％.PFS5.7カ月.生存期間中央値6.3カ月.顆粒球減少率は3度.4度でそれぞれ10％と6％となり.イマチニブと化学療法との併用は拡大期小細胞肺癌に安全かつ有効であると示唆されました。
セツキシマブ（エピルビシン.セツキシマブ）
CetuximabはEGFRモノクローナル抗体で.Rosellらは無作為化第II相臨床試験において.化学療法未実施のIIIB期およびIV期のEGFR+NSCLC患者62名を2群に分け.それぞれNP療法（シスプラチン＋ビンクリスチン）およびNP療法とCetuximabを組み合わせた化学療法を実施しました。 化学療法群.併用療法群でそれぞれ59％であり.現在.第III相臨床試験が進行中です。
肺がんにおける血管新生を標的とした標的治療法
血管内皮増殖因子（VEGF）は.原発性腫瘍の増殖.転移性腫瘍の形成.血管の伸長に重要な役割を担っています。 ほとんどのヒト腫瘍組織（肺癌を含む）において.VEGFの発現は他の正常組織よりも大幅に高い。
ベバシズマブ（「Avastin」.「bevacizumab）
2005年に米国臨床腫瘍学会（ASCO）で報告された第III相無作為化臨床試験（ECOG-E4599）では.NSCLC患者を対象に.一次化学療法（カルボプラチンAUC6.パクリタキセル200mg/m2を3週間ごとに6サイクル）を併用する群と併用しない群を無作為に割り付け.その結果を比較しました。 bevacizumab（15mg/kg.3週毎.1年間）。 その結果.ベバシズマブ投与群は対照群に比べ.効率（27％対10％）.PFS.安定性が有意に良好であり.全生存期間は10.2カ月から12.5カ月に改善されたことがわかりました。 その結果.米国FDAは.ベバシズマブと白金製剤を併用する新しい2剤併用療法を標準的な第一選択薬として承認しました。 この研究結果は.NSCLCの標準的な第一選択治療レジメンを広範囲にわたって変更し.広く注目を集めています。
治療後に再発したNSCLC患者40名を対象に.エルロチニブ150mg/dとベバシズマブ15mg/kgを併用投与した第II相臨床試験の結果.8名（20%）が部分寛解（PR）.26名（65%）が疾患安定（SD）となり.生存期間中央値12.6カ月.PFS6.2カ月となりました。 本試験は.作用機序の異なる2つの標的薬剤であるbevacizumabとエルロチニブの併用が.難治性進行NSCLCに対して安全かつ有効であることを示唆していますが.さらに大規模な臨床試験での確認が必要です。 また.この研究は.肺がん治療における標的薬の組み合わせの成功例として.初めての報告となります。
ザクティマ（ZD6474）
ZD6474は.高い溶解度と生理活性を有する合成アニノキナゾリン化合物で.VEGFR-1.VEGFR-2.VEGFR-3.およびある程度EGFRを選択的に阻害する。 臨床第Ⅱ相試験における本剤の推奨経口投与量は.100～300mg/日である。
Nataleらは.白金製剤を含む一次化学療法が無効であったNSCLC患者168人を2群に分け.A群にはZD6474 300mg/日またはゲフィチニブ250mg/日を経口投与し.B群にはA群症例で4週間のウォッシュアウト期間を経て疾患進行が生じた場合にZD6474 300mg/日またはゲフィチニブ250mg/日を交差投与した無作為化二重盲検フェーズII試験結果を報告した。 その結果.全生存期間では2つの薬物療法に有意差はなかったものの.PFSはZD6474投与群がゲフィチニブ投与群に比べ有意に良好であったことが示唆されました。
スニチニブ（Sunitinib）（英語名：Sunitinib
スニチニブは.リン酸化後のVEGFRチロシン残基に結合し.シグナル伝達を阻害する低分子TK阻害剤（TKI）である。 本剤は主に肝臓で代謝され.半減期が長い（40時間）にもかかわらず.累積的な効果はない。 現在.第 II 相臨床試験において推奨される経口投与量は.50mg/日.4 週間.2 週間の休薬期間です。
Scoinskiらは.2006年のASCO年次総会で.一次化学療法が無効となったNSCLC患者63例にスニチニブ50mg/日を4週間経口投与し.6例（9.5%）に部分寛解.12例（19%）に病勢安定が得られた第II相臨床試験結果を報告した。 グレード3から4の毒性反応で最も多かったのは倦怠感（21％）でした。
ソラフェニブ（ドキソルビシン.ソラフェニブ）
ソラフェニブは.Rafキナーゼと.VEGFR-2.VEGFR-3.PDGFR.c-Kitを含むVEGFRの両方を阻害する。 2006年のASCO年次総会でGatzemeierは.52例のステージ IV NSCLC患者にソラフェニブ400mgを1日2回投与した第2相臨床試験の結果を報告し.30例（59％）が.VEGFRとVEGFRの両方を阻害した。 PFSは11.9週で.病勢が安定した患者さんでは23.7週でした。 主な副作用は.下痢（40％）.手足の皮膚反応（37％）.疲労（27％）でした。
血管内皮細胞阻害剤（Endo.エンドスタチン）
エンドスタチンと内皮細胞阻害剤は.新たに発見された強力かつ特異的な血管圧制御薬である。 進行性NSCLCに対する組換えヒト血管内皮阻害剤と化学療法の併用の役割を検証するために.2003年4月から2004年6月まで.Sun Yanと他の中国人学者によって.進行性NSCLCに対するNPレジメンと血管内皮阻害剤の併用とNPとプラセボの併用の有効性と安全性を評価する無作為二重盲検プラセボ並行対照多施設第III相臨床試験が実施されました。 この結果から.血管内皮細胞阻害剤とNP療法の併用は.より優れた安全性プロファイルで進行性NSCLCの奏効率と腫瘍増悪までの期間中央値を改善し.臨床応用の見込みがあることが示唆された。
現在.血管新生阻害剤の治療法の多くは実験や臨床試験の段階であり.まだ多くの問題が残っています。 例えば.抗血管新生療法は腫瘍細胞に耐性があり.薬剤を止めた後に腫瘍が再び成長し始めることがあります。 抗血管新生療法はまだ実験の初期段階ですが.血管新生と腫瘍発生のメカニズムに関する深い研究により.抗血管新生療法が肺がん治療においてますます注目され.肺がんの総合治療における重要な手段の一つになると楽観的に期待することができます。
III.概要
肺がんに対する標的治療の進歩を振り返ると.多くの疑問がある。(i) 標的治療薬は.腫瘍細胞の標的のみに作用し.正常細胞の同じ標的には作用しないのはなぜか？ (2) いくつかの指標を用いた臨床試験を通じて.肺がんに対する「標的薬」の効果をどのように把握するか？ 標的薬」と他の治療法との組み合わせで.相加効果や相乗効果を発揮させるためには.どのように選択すればよいか？ (iv) 「標的薬」の最適な生物学的投与量をどのように決定するか？
進行性肺がんに対する化学療法や放射線療法の研究が遅れていることから.肺がん治療の新分野である標的療法に注目が集まっています。