米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）の腫瘍学診療ガイドラインは.米国における腫瘍学分野の臨床意思決定の基準であるだけでなく.世界の腫瘍学臨床で最も広く使用されているガイドラインとなっています。 2014年のNCCN非小細胞肺がん（NSCLC）管理ガイドラインは第3版（2014.V3）に更新され.2013年のガイドラインよりも広範囲に更新されていますが.この更新を通じてNSCLCの個別化治療の標準化・改良が進んでいることも分かります。 南京胸部病院呼吸器科では.PLA307病院副主任医師のLiu Xiaoqing教授とGuo Wanfeng医師.北京大学癌病院副主任医師のChen Keneng教授.Zhu Guangying教授とYu Huiming医師をお招きし.NSCLCガイドラインの包括的診断と内科治療.外科治療と放射線治療セクションにおける最新の主要事項についてそれぞれ説明いただきました。 I. 診断.フォローアップのアップデート.プレゼンテーションの変化 分子診断 2014年のNCCNガイドラインでは.分子診断がより重視されている。 分子亜型分類のために十分な組織を使用することが推奨され.可能であれば.必要に応じて生検の繰り返しを検討することが望まれる。 組織サンプルが少ない場合.特に進行したNSCLCでは.免疫組織化学（IHC）検査は分子診断に道を譲るべきでしょう。 ほとんどの場合.扁平上皮癌のマーカー（p63）と腺癌のマーカー（甲状腺転写因子1（TTF-1））の検査で十分である。 腺癌.大細胞癌.分類不能のNSCLCについては.カテゴリー1ではALK検査が推奨されます。 ALK再配列の母集団特性は.「若年かつ進行したNSCLC患者に見られる傾向」が削除され.検査対象は肺腺がんに限定されなくなりました。 上皮成長因子受容体（EGFR）±ALKは.NSCLCにおけるマルチプレックスまたは次世代シーケンサーの2つのターゲットとして.特に非喫煙者や小さな検体を持つ扁平上皮および混合組織型の患者に推奨されています（図1）。 EGFR変異とALK再配列陰性の患者には.他の変異検査を考慮することができる。 チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の感受性変異として.EGFRエクソン21のL861変異とエクソン18のG719変異の検査が推奨されています。 転移.上皮間葉転換(EMT)の相関関係を明らかにした。 図1 転移性NSCLCの組織学的サブタイプの識別経過観察 10mm以上の非固形または部分固形結節に対して3～6ヶ月の低線量CT経過観察後.外科的切除の検討条件として.サイズの増加に加え.「固形成分の増加」が追加されました。 多発性肺病変については.観察可能な症状のある低リスク患者には「成長が緩やかな小さな固形結節」を.治療を検討する高リスク患者には「成長の加速.固形結節成分の増加.デオキシグルコース（FDG）取り込み増加」を追加した。 “. 臨床症状および画像所見のないI-IV期のNSCLC患者において.2年間は6-12ヶ月ごとに病歴と身体所見および胸部CT（強化またはプレーン）でモニターし.その後は毎年病歴と身体所見および胸部CTプレーンでモニターする.この勧告はカテゴリー2Bから2Aへと変更された。 支持療法」という表現を「統合的緩和ケア」に変更した。 marginally resectable “という表現を “possibly resectable “に変更した。 2014年のNCCN内科ガイドラインでは.分子標的治療薬の使用がより重視されています。 本ガイドラインでは.遺伝子変異（ドライビングイベント）を有する患者さんに対する標的薬剤についてまとめています（表1）。 ALK陽性患者の治療プロセスを精緻化し.特に進行後の治療に関する推奨事項も分類しています。 これは.分子マーカーによって導かれる個別化治療が.肺がんの治療の方向性を示すものであることを強く示しています。 表1 肺癌における遺伝子変異とそれに対応する標的薬 第一選択治療 EGFR感受性変異陽性の肺腺癌.大細胞癌または未分類NSCLC患者に対して.ガイドラインでは.第一選択化学療法前にEGFR遺伝子変異が検出された場合.アファチニブのクラス1推奨が追加された。 一次化学療法中にEGFR遺伝子変異が確認された場合.「確立した化学療法を中断または完了し.エルロチニブまたはアファチニブ療法を開始または追加する（クラス2B）」（図2）に治療法が変更されます。 ガイドラインでは.”エルロチニブは.EGFR遺伝子変異が陰性または不明の患者に対する第一選択療法として使用すべきではない “と付け加えています。 図2 EGFR感受性変異陽性の非扁平上皮・未分類NSCLCに対する一次治療と二次治療 二次治療 EGFR感受性変異を有する腺癌.大細胞癌.未分類NSCLC患者に対して.LUX-Lung1試験の結果に基づき.無症候性進行.症候性孤立病巣または複数脳転移.全身性孤立病巣進行に対するアファチニブの二次治療の選択肢がガイドラインに追加されました(図2)。 のオプションがあります（図2）。 CALGB30406試験によると.がん性髄膜炎に対してエルロチニブが投与される可能性があります。 全身多発性転移の場合は.白金製剤を含む2剤併用レジメン±ベバシズマブ±エルロチニブが投与されることがあります。 二次治療では.機能状態スコア（PS）が0～2のEGFR変異を有し.ALK陰性または状態不明のNSCLC患者に対し.ゲムシタビンの選択肢が追加されます。 三次治療 PSスコア0～2のNSCLCでゲムシタビンを投与されていない患者さんには.三次治療としてこの薬剤を追加します。 ガイドラインでは.”1stラインおよび2ndラインでエルロチニブまたはクリゾチニブと以下の薬剤の投与を受けていない場合.ドセタキセル.ペメトレキセド（非扁平上皮NSCLC用）.ゲムシタビンをカテゴリー2Bとして推奨する “と追記しています。 維持療法 新しいガイドラインでは.維持療法の推奨が弱められ.「病勢が進行するまで現在のレジメンを続ける」という選択肢が削除されました。 EGFRおよびALK陰性または不明のNSCLC患者に対して.ゲムシタビン プロドラッグの維持療法はカテゴリー2Aからカテゴリー2Bの推奨に変更されました。 また.非扁平上皮癌のペメトレキセドまたはエルロチニブ.扁平上皮癌のドセタキセルまたはエルロチニブの維持療法をカテゴリー2Aからカテゴリー2Bに切り替えることが推奨されています。 III.手術と補助療法 VATSの地位の進化 テレビ支援胸腔鏡手術（VATS）の始まりは1912年にさかのぼるが.胸腔鏡下解剖学的肺葉切除術が成功したのは1992年とわずか20年前のことであった。 わずか20年の間に.VATSは技術的に洗練され広く使われるようになっただけでなく.より重要なこととして.早期非小細胞肺がん（NSCLC）の治療においてVATSが開胸手術と同等以上の効果があることが腫瘍学的に確認されています。 National Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインでは.2006年版で初めてVATSを取り入れ.「VATSは腫瘍学的標準治療と胸部外科切除の原則に違反しない限り.切除可能な肺癌に対する有効な手術選択肢となり得る」と述べている。 その文調は.節度とためらいを感じさせるものである。 というのも.VATSは開腹手術に比べて.術後の急性・慢性胸痛を起こしにくい.入院期間が短い.術後合併症や死亡率が低い.術中出血や局所再発のリスクが少ないなどのメリットがあることが研究で明らかになっています。 また.VATSは高齢者やハイリスク患者さんの退院後のセルフケアへの復帰を早めることができますが.当時はまだ反対意見や議論も多かったようです。 VATSを支持するエビデンスに基づく証拠が増え.VATS後に術後補助化学療法のフルコースを受け.完了する可能性が高いことがわかったため.2010年版のガイドラインは.「NSCLCに対するVATSは.患者に解剖学的または外科的禁忌がない場合.腫瘍学の標準治療と胸部外科的切除の原則に違反しない限り.妥当かつ許容できる処置」だと改訂されました。 2010年版のガイドラインでは.「NSCLCに対するVATSは.患者に解剖学的あるいは外科的禁忌がない場合.腫瘍治療の標準と胸部外科の原則に反しない限り.妥当かつ許容できる処置である」と改訂された。 当時.早期のNSCLCの治療は.まだ開腹手術が主流でした。 2014年版のガイドラインでは.さらに「早期NSCLCに対するVATSまたはその他の低侵襲性肺切除術は.解剖学的または外科的禁忌がない場合.腫瘍学の標準治療と胸部外科的切除の原則に違反しないことを条件に.強く推奨する」と更新されました。 VATS技術の進歩・応用とエビデンス・ベースト・メディシンの高まりにより.早期NSCLCに対する手術はVATSが主流となり.open surgeryの地位がさらに低下することも容易に理解できる。 術後補助化学療法 高リスク因子（腫瘍低分化.100px以上.汚い胸膜浸潤.不完全なリンパ節サンプリング）を有するIB~IIA期の外科的断端陰性（R0）のNSCLC患者に対する補助化学療法のエビデンスレベルがカテゴリー2Bから2Aに変更されました。 II期からIIIA期の手術断端陽性患者において.R1（顕微鏡的断端陽性）とR2（サルコイド腫瘍断端陽性）に対する術後補助療法は.当初脚注に記載されていたが.現在はガイドラインのフローチャートに具体的に区別されるようになった。 II期のR1患者には再切除＋化学療法または（順次または同時）放射線治療が.R2患者には再切除＋化学療法または同時放射線治療が推奨されます。 IIIA期R0患者には.カテゴリー1の推奨として確定的補助化学療法を.N2患者には順次放射線治療を.R1患者には順次または同時放射線治療を.R2患者には同時放射線治療を推奨している（図3）。 図3 I~IIIA期NSCLCに対する術後補助療法 IV. 放射線治療 予防照射の有無 RTOG9311試験では.NSCLCに対する放射線治療標的領域の検討を行い.予防照射を行わないことで効果が低下しないこと.領域の再発率がやや高いこと.陽性病巣のみ照射することで照射量が増え毒性が軽減し.長期生存率が高まること.導入化学療法により腫瘍量がある程度減少し条件整備につながることを明らかにした。 ドーズブーストのための条件。 I期のNSCLCでは.根治手術±アジュバント化学療法が依然として標準的な治療法であり.新しいガイドラインでも大きな変更はない。 医学的に手術不能なIB期またはII期のNSCLC患者に対しては.リンパ節の状態が治療推奨に追加され.N0の患者にはSABRTを含む根治的放射線治療.高リスクの患者には補助化学療法（カテゴリー2B）.N1の患者には根治的化学放射線治療が推奨されている（図4）。 手術不能な早期NSCLC患者に対する放射線治療は放射線治療単独より優れており.同時照射は順次照射より優れていることが臨床試験の結果で確認されています。 図4 I-II期NSCLCの初期治療法 局所進行性および進行性NSCLCに対する放射線治療 手術不能なIII期患者に対する標準治療は根治的同時放射線治療である。 RTOG0617試験では.パクリタキセルおよびカルボプラチン化学療法も受けたIII期NSCLC患者464例において標準線量（60Gy）と高線量（74Gy）の放射線治療法を比較し.標準線量が最も優れていた。 放射線治療は腫瘍の進行と転移をよりよく制御し.全生存期間さえも改善したが.高線量群の患者は死亡のリスクが56％.局所腫瘍の進行のリスクが37％増加した。 高線量群の予後が悪い理由として.心臓への放射線の増加や.報告されていない毒性反応の発生が考えられる。 報告された副作用の割合は.2つの放射線療法の用量間で同様であったが.食道炎の発生率は高用量群で高かった（21％対7％）。 また.メタアナリシスにより.過分割放射線治療レジメンが生存率を改善することが確認され.過分割放射線治療の個別増量が評価される無作為化試験（RTOG1106）が実施されています。 新ガイドラインでは.縦隔リンパ節転移が再発した場合の治療推奨を.放射線治療歴の有無で区別し.放射線治療歴のある患者さんには全身化学療法の推奨を追加しています。 根治的同時放射線治療の記載を.”初回治療時に放射線治療と同時にフルドーズ化学療法を行わない場合.フルドーズ化学療法を2サイクル追加する（注：従来は4サイクル）”に変更しました。 放射線治療と化学療法を同時に行う場合.週1回のパクリタキセル＋カルボプラチンレジメンの推奨度がカテゴリー2Bからカテゴリー2Aに変更されました。 IV期のM1b孤立部位転移患者.T1~2N0~1またはT3N0患者には.化学療法後に肺病巣へのSABRTを追加しています。