小児の急性前骨髄球性白血病

by



概要：AMLは急性骨髄性白血病の特殊な亜型である。

AMLは急性骨髄性白血病の特殊な亜型であり、骨髄において顆粒球が増加した異常前骨髄球が異常増殖する。 一般的な症状として、出血、発熱、顔面蒼白、倦怠感などがある。 原因は完全には明らかではなく、物理化学的要因、遺伝、ウイルス感染などが関係している可能性がある。三酸化ヒ素（AS2O3）による分化誘導、化学療法による補充、および支持療法の併用が主な治療法である。

定義

  • 小児の急性前骨髄球性白血病（APL）は小児に発症する疾患で、血液悪性腫瘍のひとつである急性骨髄性白血病（AML）に属し、異常な前骨髄球の著しい増加が特徴である [1-2] 。
  • 重篤な出血傾向から始まることが多く、早期に生命を脅かすようになる［3］。

    • 病型

    小児の急性前骨髄球性白血病は急性骨髄性白血病の形態型であり、一般にM3またはAPLと表現される。

    形態学的タイピング

    異常前骨髄球の細胞質内の顆粒の形態に基づいて、粗顆粒型（M3a）と細顆粒型（M3b）に分類することができる［2］。

    遺伝子型分類

    典型的な
  • 遺伝子検査などの遺伝学的検査により、t(15;17)(q22;q21)またはPML-RARα陽性が判明する [1-3]。
  • この型は急性前骨髄球性白血病の最も一般的な型であり、国際的な診療では特にこう呼ばれている [3] 。
    • 変異型

    遺伝子検査で他の異常が発見された急性前骨髄球性白血病は、総称して変異型と呼ばれ、以下の所見を有することがある。

  • t(11;17)(11q23;q12)/PLZF-RARα.
  • t(5;17)(5q35;q12)/NPM-RARα.
  • t(11;17)(11q13;q21)/NuMA-RARα.

    • 病勢

  • 小児の急性前骨髄球性白血病は急性骨髄性白血病の特殊なサブタイプに属する。
  • AMLは小児急性白血病の約20％を占める。発症率に男女差はなく、どの年齢でも発症し、最初のピークは1歳以内に起こり、その後徐々に減少し、4歳以降はより安定する。
  • 罹患率は（5～7）/100万人程度で、思春期に再び増加する[2]。

    • 原因

    原因

    小児の急性前骨髄球性白血病の病因は明らかではないが、一般に環境と遺伝の相互作用の結果であると考えられており、物理化学的因子、遺伝的因子、ウイルス感染などが関係している。

    物理的・化学的要因

    電離放射線
  • APLの有病率は、胸腺肥大に対して放射線治療を受けた小児で増加する。
  • 妊婦に腹部のX線照射を行ったところ、その新生児の白血病発生率は照射を受けなかった人の17.4倍であった [2] 。 しかし、一般的な画像診断に使用される放射線量は非常に少なく、二次性白血病の症例はない[1]。
    • 化学物質

    ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、ポビドン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、アザチオプリンなど）、殺虫剤などがAPLの発症に関連する可能性がある。

    遺伝的要因

    トリソミー21、先天性遠位毛細血管拡張性紅斑、多発奇形を伴う先天性再生不良性貧血などの遺伝的障害を有する人では、APLの発症率は一般集団よりも高い。

    ウイルス感染

    成人のTリンパ芽球性白血病はウイルスによって引き起こされることがあるため、小児のAPLもウイルス感染と関連している可能性が推測されている [1] 。

    病因

    古典的な急性前骨髄球性白血病では、遺伝子異常によって産生されるタンパク質が、細胞分化の阻害やアポトーシスの不十分につながる可能性があり、これが主な発症の分子機構である。

    症状

    主な症状

    出血

  • 重度の出血傾向は、小児における急性前骨髄球性白血病の一般的な初発症状であり [3] 、皮膚の紫斑や点状出血、鼻血、歯ぐきの出血、黒色便、血便、血尿として現れることがある [1-2] 。
  • 頭蓋内出血は最も重篤な疾患の一つであり、頭痛、嘔吐、瞳孔の大きさの非対称、重症の場合は昏睡や生命を脅かすことさえある。

    • 貧血

    長期にわたる大量出血により、活動後の顔面蒼白、脱力感、息切れなどの貧血症状が現れることがある [2] 。

    発熱

    発熱は小児によくみられる症状であり、発熱の温度は様々である；感染による発熱はほとんどが高熱である [2] 。

    白血病細胞浸潤の症状

  • 骨や関節の痛み、腹部膨満、精巣肥大がよくみられる。
  • 中枢神経系への浸潤は、頭痛、嘔吐、嗜眠、麻痺、痙攣、昏睡などの症状を呈することがある。

    • 合併症

    播種性血管内凝固症候群

  • 小児の急性前骨髄球性白血病ではしばしば重篤な出血がみられ、播種性血管内凝固が最も重篤な合併症である。
  • 血圧低下や、神経過敏、無気力、昏睡、皮膚蒼白、尿量減少など、さまざまなショック徴候がみられることがある。

    • コンサルテーション

    内科

    血液内科

    小児に出血、貧血、発熱、骨痛などの症状が現れた場合は、早急な受診をお勧めします。

    小児科

    上記のような症状がある場合は、小児内科を受診してください。

    診療の準備

    受診までの流れ：受付、書類の準備、よくあるトラブル

    受診のポイント

    受診の際には、症状が出た時間やその期間、悪化したかどうかなどを記録しておくと安心です。

    準備チェックリスト

    症状リスト

    発症時期、特殊な症状などに注意する。

  • 子どもの異常は？ 出血、発熱、貧血、骨痛などはないか。
  • いつその異常に気づきましたか？ どのような状況で起こるのか？
  • 症状は減少または悪化しましたか？ どのような状況で起こりますか？
    • 病歴のリスト
  • 高線量の放射線に被曝したことがあるか？
  • 母親は妊娠中に電離放射線に被曝したか？
  • ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニゾン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタードなど）、殺虫剤などの化学物質への曝露はなかったか？
  • トリソミー21などの遺伝子異常はないか？
    • チェックリスト

    過去6ヵ月間の検査結果。

  • 血液検査、血液塗抹検査、凝固検査、遺伝子検査など。
  • 画像検査：胸部X線、心エコー、頭部CT、頭部MRI
  • その他の検査：心電図

    • 診断

    診断は以下に基づいて行われる

    病歴

  • 発症前に電離放射線、ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニゾン、エチレンジアミン、細胞毒性薬物（シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタードなど）、殺虫剤などに曝露している可能性がある。
  • 小児は21トリソミーなどの遺伝的欠損を有することがある。
  • 母親が妊娠中に電離放射線に被曝している可能性がある。

    • 臨床症状

    症状

    小児は出血、貧血、発熱および白血病細胞浸潤の徴候を呈する。

    徴候

    発熱、感染症、皮膚・粘膜出血および点状出血、血尿および血便、頭蓋内出血によるけいれん、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、限局性精巣圧痛がみられる。

    臨床検査

    血液検査
  • 貧血や血小板減少がルーチンの血液検査でしばしば認められる。
  • 白血球数はしばしば低下しますが、上昇または正常の場合もあります。
    • 血液塗抹標本

    異常な前骨髄球が見つかることがあり、診断に役立ちます。

    凝固検査
  • 急性前骨髄球性白血病の小児では出血が多いため、凝固状態を評価し、重篤な出血をできるだけ早期に予防・治療するために凝固検査をルーチンで行います。
  • 播種性血管内凝固の徴候がある場合は、Dダイマー検査も行う。
    • 遺伝子検査

    遺伝子検査は、関連する遺伝子異常を明らかにし、確定診断の重要な基礎となります。

    血液生化学検査
  • 尿酸値は腫瘍崩壊症候群の発症をモニターするために用いられます。
  • 化学療法開始後の定期的な血液生化学検査では、肝機能や腎機能に関する情報が得られる。
    • 骨髄穿刺

    骨髄吸引検査では、骨髄に異常な前骨髄球性過形成がみられ、細胞の細胞質にアズロフィル顆粒などの変化がみられることから、確定診断の根拠となる。

    脳脊髄液検査

    主に中枢神経白血病の有無の確認に用いられる。

    免疫学的検査

    免疫学的検査は型別を決定するのに役立ちます。 陽性抗原は一般的にCD13、CD33などですが、CD34やHLA-DRは陰性であることが多いです。

    感染症スクリーニング
  • 肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、梅毒抗体、EBVなど。
  • 主に化学療法前の評価検査。

    • 画像検査

    胸部X線検査
  • 胸部X線検査や肺CT検査は、診断後のルーチン検査です。
  • 肺感染の有無や縦隔リンパ節腫大の有無を調べることができる。
    • 心エコー検査

    化学療法薬には心毒性があるため、心エコー検査で心臓の状態を調べることができます。

    頭部CT、頭部MRI

    主に中枢神経系白血病の小児の評価に使用される。

    心電図（ECG）

    ヒ素系薬剤は心毒性があるため、QT間隔の延長などの状態を監視するために定期的な心電図検査が必要である。

    鑑別診断

    他の骨髄性白血病

    免疫学的マーカーによりCD13やCD33などの骨髄抗原が検出される。

    相違点：急性前骨髄球性白血病ではt(15;17)とRARα遺伝子の融合がみられるが、他の骨髄性白血病ではこの遺伝子異常はみられない。

    骨髄性ナチュラルキラー細胞白血病

    類似点：両者とも明らかな出血を伴うことがあり、検査では細胞質顆粒状の前骨髄球様細胞が認められることがある。

    相違点：主に臨床検査によって、骨髄性ナチュラルキラー細胞白血病はt(15;17)のような特異的な遺伝子変化を認めず、CD33およびCD56は陽性であるが、CD34、CD-16およびHLA-DRは陰性である。

    巨赤芽球性貧血

    類似点：両者とも全血球数の減少、出血、貧血、発熱を伴う。

    相違点：巨赤芽球性貧血では、ルーチンの血液検査や血液塗抹標本で巨赤芽球性正常色素性貧血であることが判明することがある。

    骨髄異形成症候群

    類似点：骨髄に小児細胞がみられる。

    相違点：急性前骨髄球性白血病の小児は通常、骨髄中に20％以上の原始細胞と前骨髄球性細胞が認められ、PML-RARα融合遺伝子が陽性である。

    白血病様反応

    類似点：末梢血中にナイーブ細胞が認められ、白血球増加がみられることがある。

    相違点：白血病様反応は通常、特定の感染症に続発する。骨髄細胞の分類は基本的に正常であり、血小板およびヘモグロビンはほぼ正常である。

    治療

  • 治療：小児の急性前骨髄球性白血病では化学療法が中心となり、症状に応じて適切な薬剤を使用します。 具体的な化学療法の計画は、予後がはっきりしてから医師が決定し、小児の検査結果に応じてタイプ分けする必要がある。
  • 治療目的：体内の白血病細胞を完全に除去し、正常な造血機能を回復させる。

    • 化学療法

  • 小児の急性前骨髄球性白血病に用いられる主な化学療法薬は、三酸化ヒ素（ATO）、黄大仙配合錠（RIF）、オールトランス型レチノイン酸（ATRA）である[1-3]。
  • 予後のタイプ分けや化学療法のステージによっては、アントラサイクリン系化学療法剤（ゾエリスロマイシンなど）、メトトレキサート（MTX）、6-メルカプトプリン（6-MP）をレジメンに追加することもある。
  • 化学療法は一般的に導入療法、地固め療法、維持療法の3段階に分けられる。
  • 導入療法期の目標は、白血病細胞を死滅させ、骨髄検査を正常に戻すことであり、その期間は通常30～42日、通常は60日以内である[3]。
  • 強化療法と維持療法の目標は、従来の検査法では検出できなかった残存白血病細胞を除去することである。

    • 薬物療法

    薬物療法は主に小児の症状に基づいて、改善に適切な薬剤を選択する。

    高白血球血症治療薬

  • 初診時または導入療法中に白血球数が10×109/Lを超えた小児に対しては、ヒドロキシ尿素（HU）またはシタラビンとゾルビシンが主な薬剤となる。
  • できるだけ早く白血球値を下げることが、凝固障害の悪化を防ぐ。

    • 出血や凝固異常を改善する薬剤

  • 主に小児の凝固異常症に使用され、積極的な輸血により血小板や凝固因子を補充します。
  • また、播種性血管内凝固による出血や血栓症のリスクを増加させないために、中心静脈カニュレーションや腰椎穿刺などの侵襲的な手術はできるだけ避けるべきである [3] 。

    • 分化症候群に対する薬剤

  • 分化症候群の予防と治療には、主にグルココルチコイドが使用される。
  • 一般的に使用される薬剤はデキサメタゾンであるが、プレドニゾンなどもある。

    • 仮性脳腫瘍の治療薬

    小児へのオールトランス型レチノイン酸の使用は、偽脳腫瘍のリスクを伴い、主な治療薬はデキサメタゾン、マンニトールおよび/またはアセタゾラミドであり、医師の処方による薬剤の漸減などとともに行われる。

    生物学的製剤

    抗CD33モノクローナル抗体GOも急性前骨髄球性白血病の治療に使用される。

    予後

    治癒

    小児の急性前骨髄球性白血病の治癒率は、迅速かつ効果的な治療により90％以上である[3]。

    予後因子

    小児急性前骨髄球性白血病の予後は、主に初診時の末梢血白血球数に基づく [3] 。

  • 初診時の白血球数が10×109/L以下であれば、ハイリスクではないと考えられる。
  • 初診時の白血球数が10×109/Lを超えると高リスクとみなされる。

    • ハザード

  • 小児急性前骨髄球性白血病の小児は出血傾向が顕著で、診断と治療が間に合わなければ生命を脅かす可能性がある。
  • 普段の学習や生活の中でも病気の影響を受けることがあり、入院などが長引くと精神的なストレスになることがある。

    • 日常生活

    日常管理

    食事管理

  • 生後6ヵ月未満の子どもは、これまでと同じように食事を与えることができる。
  • 生後6ヵ月以上の児は、補食を通常通り追加し、化学療法による食欲不振、吐き気、嘔吐などの不快感を和らげるため、軽くて消化のよいものを選び、少量ずつ頻回に食べるように注意する。

    • 生活管理

  • 病気や化学療法中は、小児は感染症にかかりやすいので、保温と安静を心がけ、人との密接な接触を減らし、マスクの着用、手洗い、生理食塩水でのうがいなどで感染のリスクを減らす必要がある。
  • 小児は出血傾向が強いので、活動中の外傷から保護し、歯磨きには柔らかい毛先の歯ブラシを使用する。
  • 生活環境は清潔で衛生的で、適切な換気と消毒を行い、衣服は適時交換する。
  • 症状が改善したら、ウォーキングなどの激しい運動から始め、徐々に通常の運動を再開する。

    • 心理的サポート

  • 1歳未満の子どもの場合、親はあやすことを強化し、泣くのを抑える必要がある。
  • 1歳以上の子ども、特に学齢期の子どもに対しては、心理的なプレッシャーを軽減し、抑うつやその他の否定的な感情を避けるために、親がカウンセリングを行う必要がある。

    • フォローアップと見直し

  • 定期的な経過観察が必要で、医師が子どもの状態に応じて正確な時期を決定する。
  • 一般的には、強化療法終了時に骨髄検体の微小残存病巣（MRD）をモニターし、その後3～6ヵ月ごとに末梢血または骨髄検体のMRDを検討し、少なくとも維持療法終了後24ヵ月まで続く[3]。

    • 予防。

    決定的な予防法はなく、疑われる環境因子への曝露を避け、良好な生活習慣を守ることが健康維持に役立つ。

  • 電離放射線（X線など）への曝露を避け、母親は妊娠中の曝露も避ける。
  • 目、口、鼻、耳を手で触らない、食器やその他の家庭用品を共有しない、感染を防ぐために頻繁に手を洗うなど、子どもたちが良い衛生習慣を身につけられるようにする。
  • ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニゾン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタードなど）、殺虫剤などに小児がさらされないようにする。
  • 遺伝性疾患の既往がある人には、遺伝カウンセリングを行う。
  • 適度な運動をし、バランスのとれた栄養に注意し、体力を向上させ、免疫力低下につながる栄養失調を避ける。