卵巣悪性腫瘍は.女性の生殖器に発生する最も一般的な悪性腫瘍の一つであり.子宮頸がん.子宮体がんに次いで発生率が第3位となっています。 しかし.卵巣上皮癌の死亡率は婦人科系腫瘍の中で最も高く.女性の生命を脅かす深刻な問題である。
卵巣癌の診断と治療
I. 卵巣癌の早期診断のための研究戦略
診断・治療方針として.早期診断を挙げることはできない。 進行した卵巣がんの5年生存率はわずか25％ですが.早期の卵巣がんであれば85％以上にもなります。 したがって.卵巣がんの診断と治療戦略には早期診断が最も重要であり.早期診断によってのみ.卵巣がんの死亡率の高さという状況を根本的に変えることができると言えます。 しかし.卵巣がんの研究では.早期診断が常に最も困難なテーマとなっています。 真に早期診断を実現する方法は確立されていない。
卵巣がんの基本的な診断方法として.婦人科のトリアージ.陰影超音波検査.血清CA125検査が最もよく用いられています。 また.この3つの方法の組み合わせは.現在.卵巣がん検診として専門家が推奨している方法です。 卵巣がんは人口比率が低いため.特異性の高い検査を行っても陽性的中率が非常に低く.一般住民への検診実施が困難な状況です。 現在.卵巣がん検診の対象者は.遺伝性卵巣がんを持つ家系の高リスク群や50歳以上の閉経期の女性が中心となっています。 高リスク群でのスクリーニングは.卵巣がんの早期診断に有効な手段であり.スクリーニングを受けた卵巣がん患者の生存期間は有意に長いことが示されています。 スクリーニング中の血清CA125値のダイナミックなモニタリングは重要であり.スクリーニングの結果を著しく改善することができる。
CA125は卵巣がんの血清腫瘍マーカーとして最も広く用いられていますが.その最も有用な価値は卵巣がんの再発を監視することです。 血清CA125値は.健康な女性の1％.卵巣の良性腫瘍の3％.卵巣に関連しない良性疾患の6％で上昇する可能性があります。 そのため.多くの研究者がより感度の高い新しい血清マーカーを見つけるために努力しています。 リゾホスファチジン酸（LPA）は.有望な指標の一つである。 血清LPA濃度は.卵巣がん患者の98％で上昇し.ステージIの患者では90％までの陽性率があると報告されています。 HE4は.特定の卵巣上皮性腫瘍や接合部腫瘍で過剰発現し.正常な卵巣上皮組織では発現しない.新たに同定された卵巣がん抗原で.CA125よりも高感度で特異的な血清診断指標であり.早期診断の方向性として期待されています。 HE4を検出する診断キットが中国で販売開始されました。
1999年.Brownらは卵巣がんの研究に初めてタンパク質マイクロアレイ技術を用い.PetricoinらはSELDI-TOFおよびMALDI-TOFタンパク質マイクロアレイ装置を応用して卵巣がん特有の血清プロファイルを得.盲検化を行い.50例の卵巣がんが検出されました。 卵巣癌の診断に対する感度.特異度.陽性適中率はそれぞれ100%.95%.94%であったが.血清CA125の陽性適中率はわずか35%であった。 Lancet誌の論文でBeverlyは.Petricoinらがこの方法の陽性予測値を過大評価していると述べた。 その主な理由は.この方法では低分子量のペプチドしか検出できないことと.安定性が低いことである。
早期卵巣癌の治療戦略
早期卵巣がんの治療方針をまとめると.手術が望ましい.化学療法は唯一の補助療法であり.シンプルなプラン（3剤併用化学療法プランをなるべく使わない）.限られた治療期間（3～6コース）を選択すること.になります。
1.外科的治療
早期の卵巣がんに対しては.手術が選択されるべき治療法であるというコンセンサスがあります。 手術の目的は.外科的な病理学的病期分類を完全に行いながら病巣を取り除くことなので.「病期分類手術」とも呼ばれます。
この手術には賛否両論があります。早期卵巣がんは大きな手術のリスクを伴わないので.リンパ節郭清は必ずしも必要ではないと考える外科医もいますが.臨床病期Iの視診ではリンパ節転移の割合が24％と高いことが研究で判明しています。 全国規模の共同研究によると.当初は臨床病期I期と考えられていた患者さんの28％が.完全病期分類手術後に病期が進行していることがわかりました。 国際的に認められているFIGO病期分類では.リンパ節が陽性であればIIIc期であり.リンパを通さずにどうやって早期・後期を知ることができるのですか! 不十分な病期分類は.しばしば不適切な術後治療や予後不良の大きな原因となっています。 そこで.「ステージは早ければ早いほどいい」と提唱しています。
この手順には.他に2つのバリエーションがあります。
(1) 開腹再病期診断手術：初回手術後に一次病院から紹介された患者や緊急（凍結条件不足）で.正確な手術病期診断が行われず.化学療法を開始する前に.可能ならば腹腔鏡で.上記と同様のポイントや範囲で再診断・病期診断を行い.正確な判断と予後の改善につなげ.適切な治療計画の決定に役立てること。
(2) 腹腔鏡下病期分類手術：上記の開腹病期分類手術と同じ範囲の腹腔鏡下手術です。 非常に優れた腹腔鏡手術のスキルと経験が必要です。 腹腔鏡下病期分類は.大部分が早期卵巣癌で.無傷で経膣的に摘出できるサイズの患者さんで実施可能であることが示されています。 しかし.早期卵巣癌の腹腔鏡病期分類が優れていると断言するには.これらの患者さんの無病生存率や全生存率を検証する大規模な研究が必要である。
早期卵巣がんの温存手術は.妊孕性温存手術とも呼ばれ.子宮と対側の付属器を温存し.それ以外の手術範囲は病期分類と同じです。 上皮性卵巣癌の患者選定は.厳密かつ慎重に行う必要があります。 また.この手術は.生殖能力を必要とするIa期の間質性腫瘍や全ステージの悪性胚細胞腫瘍に適しています。 出産が終わった後に.状況に応じて子宮と対側の付属器を摘出する再手術を行うこともあります。
卵巣接合部腫瘍の手術療法については.FIGO病期分類の原則に基づき.妊孕性を必要としない卵巣接合部腫瘍の患者さんも.早期卵巣がんと同様の開腹による病期分類を行う必要があります。 しかし.近年.接合部腫瘍の手術はより保存的になってきています。 若年者では.片側接合部腫瘍の場合.術中の慎重な探査と氷上での病理学的確認を経て片側付属器切除のみを検討し.両側腫瘍の場合は子宮全摘出＋両側付属器切除が可能である。 しかし.微小乳頭状接合部形質細胞腫と卵巣外移植を有する患者.特に浸潤性移植を有する患者においては.より積極的に手術を行い.段階的手術の原則を厳格に実行する必要があります。 妊孕性を必要とする卵巣接合部腫瘍の患者は.通常.患側のみの付属器切除を行うべきであるが.反対側の卵巣や卵管の正常性を慎重に確認する必要があり.術後の長期経過観察が可能であること。
2.化学療法
早期卵巣がんの術後補助療法は.通常.化学療法のみ.あるいは化学療法が唯一の術後補助療法であると言えます。 無性細胞腫のように放射線治療に極めて敏感な腫瘍でも.今では化学療法を好む傾向にある。 これは.放射線療法に感受性のある腫瘍は化学療法にも感受性があり.化学療法は局所腫瘍に有効なだけでなく.遠隔転移の可能性を抑制することができるからである。 毒性副作用は.放射線治療ほど長くは続きません。
早期卵巣がんには.FIGOステージIとIIがあり.現在では低リスク型と高リスク型として提唱されています。 前者はIA期.IB期.グレード1.2の分化したものを含み.再発率は5％～10％.後者はII期.IC期.グレード3のすべて.明細胞がんを含み.再発率は30％～40％です。 現在では.低リスクの患者さんには補助療法は必要なく.高リスクの患者さんには化学療法が必要とされていますが.進行卵巣がんに対する化学療法とは異なり.一般的には治療経過を限定したシンプルなレジメンが選択されます。 すなわち.単剤または2剤併用化学療法を患者さんの状態に応じて選択し.例えば卵巣上皮がんではTC療法またはCP療法を3～6コース.通常6コース以下の治療で実施します。 米国のGOG無作為化試験では.TCレジメンによる化学療法を6コース実施した場合.3コース実施群に比べて病勢進行のリスクが31％低下したが.全生存期間の改善は認められなかった。 化学療法は.手術後すぐに実施する必要があります。 欧州のICONおよびACTION無作為化試験では.即時化学療法群では非即時化学療法群に比べ.再発率が8％改善した（74％対82％）が.欧州のICONおよびACTION無作為化試験では.即時化学療法群に比べ.再発率が8％改善した（74％対82％）。 しかし.明細胞癌のような組織型の悪い患者さんには.進行卵巣癌の原則.すなわち.一度で完全にコントロールすることを目標に.早め早めに治療することが必要です。 生殖細胞腫瘍や性索の間質性腫瘍には.PEBまたはPVBレジメンが望ましいとされています。
卵巣接合部腫瘍に対する化学療法：卵巣接合部腫瘍に対する補助療法は通常必要ありませんが.綿密なフォローアップが必要です。 化学療法は.3つの状況においてのみ検討されることがあります。
(1)術後残存腫瘍を有する接合部腫瘍。
(2) 卵巣外病変を有し.浸潤性インプラントが証明されたもの。
(3)接合部腫瘍細胞のDNA倍数性解析で異数性を示す患者。
3.進行・再発卵巣癌の治療戦略
進行性卵巣がんの治療は.原則として手術が第一選択であり.化学療法.放射線療法.生物療法.漢方治療などを組み合わせて補完していくことに変わりはありません。 進行した卵巣がんの場合.もはや決定的な手術方法はありません。 再発卵巣癌に対する外科的治療の価値.適応.時期については.まだ議論の余地があります。 一般的な原則と個別的な原則を組み合わせることに注意を払う必要があります。
(1) 初回腫瘍減量手術
化学療法開始前の初回開腹手術時に.腫瘍の診断と病期を明確にするために腫瘍の細胞減量術を行います。 原発巣と転移巣を可能な限り除去することを原則とする。 臨床試験の結果.腫瘍減量術は.腫瘍の病期を明確にし.腫瘍を小さくし.化学療法の感度を上げ.栄養状態やQOLを改善し.5年生存率を高めることができ.卵巣がんの基本治療法となっていることがわかりました。
満足な腫瘍減量が達成でき.患者が耐えられる限り.腸管部分切除や膀胱部分切除.リンパ郭清などを含めて断固として切除すべきである。満足な腫瘍減量が達成できない場合は.外傷を最小限に抑え.術後の回復と化学療法の早期開始を容易にしながら腫瘍減量を助長できるかどうかが原則である。 満足な腫瘍細胞の縮小ができない場合は.外傷を最小限に抑え.術後の回復を促進し.できるだけ早期に化学療法を開始しながら腫瘍の縮小に資するかどうかが原則となる。 残存癌病巣.未切除の子宮.リンパ節.その他の臓器に対しては.化学療法後に中間腫瘍減量術を検討することができます。
(2) 二次腫瘍の細胞減量手術
1回目の治療で臨床的に完全寛解に至った患者さんが.その後再発した場合.再度手術による治療を行いますが.これを二次腫瘍細胞縮小術と呼びます。 再発卵巣癌に対する手術の有効性を確認した無作為化比較臨床試験はありません。二次手術は.化学療法中に腫瘍が進行し.状態が安定している患者さんの生存率を改善しません。一部の患者さんは二次手術後に生存期間が延長しますが.その大半は最初の手術と補助化学療法後に1年以上寛解した患者さんです。 したがって.二次手術による予後の改善は認められておらず.生存期間は化学療法単独と同じであるが.手術そのものは正当であり.二次手術治療を受ける適切な患者を慎重に選択することが重要であると考えられる。
合理的な選択は.若くて体調が良く.最初の手術から1cm未満の残存病巣があり.この再発から分離して切除可能な病巣があり.化学療法後6-12ヶ月以上臨床的に完全寛解し.有効な二次化学療法に適格な患者であることです。 また.腸閉塞の解消などのために再手術が必要な場合もありますが.その場合は手術の目的を適宜変更することがあります。 病変が多発する場合や完全に切除できない場合は.手術は禁忌となります。 例えば.肝実質の大きな.あるいは複数の病変.腸間膜や腸管内の多発性・広範囲な転移.腸管を硬直させる広範囲な癌性癒着などです。
(3)腫瘍の細胞減量が中等度の場合
初回の腫瘍減量術に満足できなかった患者さん（残存がんが2cm以上）に対して.3コースの化学療法を行った後に行う2回目の腫瘍減量術を指します。 ヨーロッパのRCTでは.この処置が独立した予後因子であることが示されています（p=0.012）。また.長期間の臨床試験では.中間腫瘍細胞減量が進行上皮性卵巣癌患者の生存率を改善し.生存期間を延長させることが示されています。 しかし.米国のGOGは.臨床RCTから.中間の腫瘍細胞の減少は.患者の生存率を有意に向上させないと結論付けた。 筆者の考えでは.中間腫瘍細胞縮小術の適応の選択にも問題がある。 選択が正しい限り.すなわち中間腫瘍細胞縮小術によって視覚的残存が得られない限り.患者の生存期間の延長に役立つと考えられる。
(4) 化学療法
化学療法は進行性卵巣癌の最も重要な補助療法です。 過去30年間.卵巣がんに対する望ましい化学療法は.FAC.CAP.CP.そして現在のパクリタキセル＋カルボプラチン（TC）レジメンへと進化してきました。 1997年以降.多くの新薬が登場し.卵巣癌の薬物療法は多くの進歩を遂げています。 感度の高い新薬が登場したことで.卵巣がんの治療には幅広い選択肢が生まれました。 しかし.薬の数が増えれば増えるほど.どの薬も突出した効果を発揮しないことが明らかになる。 これらの薬剤を用いて.最適な抗腫瘍活性を持ち.毒性や耐性を最小限に抑えた併用化学療法レジメンを設計し.それによって卵巣癌患者の生存率とQOLを向上させ.価格対効果比を最小にする方法は.今後の研究課題として残されています。
進行性卵巣がんの術後補助療法は.化学療法.放射線療法.生物学的療法.漢方薬の併用が重視されています。 化学療法は最も重要で不可欠な補助療法である。 適時・適量・適時・多剤投与が薬物投与の大原則です。 国際的に認められている第一選択レジメン（または標準レジメン）は.Tysolとカルボプラチン/シスプラチンの併用化学療法で.奏効率は70%から80%です。 現在までのところ.新薬併用化学療法レジメンの無作為化臨床試験では.どのレジメンもTCレジメンより有利であることは分かっていない。 しかし.中国では患者さんの経済的な制約からCPやCAPが好まれることも多く.回答率は60％～65％となっています。
進行卵巣癌では.初回腫瘍細胞減量時の残存病巣が1cm以下であれば.一般に6～8コースの化学療法が望ましく.完全寛解が得られたら化学療法を中止し.定期的にフォローアップを行います。 初回の腫瘍減量後に測定可能病変がない場合は.元のレジメンでさらに6コースの化学療法を行い.定期的に経過観察を行う。 それでも測定可能病変がある場合は.腫瘍の退縮に応じて化学療法のコース数を増やすか時間をかけて変更する必要がある。
初回の手術と化学療法で完全寛解に至った患者さんでは.強化療法による生存率の向上は認められていません。 腹腔内化学療法に関しては.初回腫瘍減量手術後の1cm未満の残存がん患者において.生存期間の延長を証明した3つの無作為化試験がある。
また.毒性も増加しますが.これはまだ耐容範囲内です。 腹腔内化学療法の臨床的有用性は確立しているが.毒性に基づく推奨量や最適なレジメンはなく.臨床的には注意が必要である。
再発卵巣がんに対する化学療法：再発卵巣がんに対する治療の目的は.一次治療の患者さんに対するものとは異なります。 症状のコントロールと一定のQOLの維持.無増悪期間の最大化.全生存率を考慮した治療を目指します。 患者は一般的に.臨床的に完全寛解を達成したかどうか.完全寛解から病変の再出現までの期間が6カ月以上かどうかによって.白金製剤感受性と白金製剤非感受性または耐性に分類されます。
白金製剤感受性で1年以上寛解している患者さんでは.パクリタキセル＋カルボプラチンはまだ検討可能で.他のレジメンと比較して無増悪生存期間を少なくとも3ヶ月改善することが報告されています。白金製剤感受性の再発卵巣がんではカルボプラチン併用化学療法がカルボプラチン単独療法より優れているとされています。 白金製剤耐性卵巣癌に対する化学療法は.現在.リポソームアドリアマイシン.ゲムシタビン.トポテカン.経口ペディアライト配糖体などの単剤療法に続いて.白金を含む併用化学療法レジメンを検討して.1年以上白金を使わない治療期間を最大化することが好ましいとされています。 この時点で白金製剤に再び感作され.化学療法の効果が高まる可能性があります。 二次治療法を選択する際には.症状のコントロールとQOLの維持を主に考慮すべきであり.治療誘発性の毒性は長所と短所を比較検討する上で重要な要素です。
(5) ネオアジュバント化学療法
これは.経験豊富な婦人科腫瘍医が最初の腫瘍の細胞減量が不十分であると判断した場合.病理組織学的証拠があれば.腫瘍の部分的退縮の後.満足できる腫瘍の細胞減量を行う数コースの化学療法を指します。 この方法は.遠隔転移や骨盤・腹部への広範な転移を有する卵巣がんに対する代替治療法であるという予備的な臨床エビデンスがあります。 しかし.原発性薬剤耐性のある患者さんでは.腫瘍の耐性化を誘発し.外科的治療が受けられなくなる可能性が高いため.慎重に使用する必要があります。
(6) 放射線治療
新しい化学薬品の導入.特に多剤併用や.放射線治療は特殊な装置を必要とし.毒性副作用が生涯にわたって続くことなどから.最近では手術後に放射線治療を行うケースはあまり多くありません。 また.卵巣がんは手術と化学療法を繰り返すことが多く.放射線治療は手術の難易度や合併症の発生を高め.局所血管の閉塞や腫瘍内の化学療法剤の局所濃度を低下させるなどの問題点があります。 放射線治療が行われると.患者は再び手術を受ける機会も.化学療法で寛解を得る機会も事実上奪われることになる。 そのため.放射線治療は.超進行性.局所再発性.難治性卵巣がんの緩和治療や局所治療に用いられることがほとんどです。
(7) 生物学的療法
生物学的療法は.重要な補助療法になりつつあります。 腫瘍バイオ治療薬の多くは.まだ実験室や臨床研究の段階であり.技術的なブレークスルーを待っても.臨床応用には長い時間と多大な努力が必要であると思われます。 生物学的腫瘍治療は.手術.化学療法.放射線療法などの従来の治療法を補完し.微小残存癌病巣の制御.再発の遅延.生存率とQOLの改善において.ますます重要な役割を果たすと思われます。