原発性肝がんは.世界で年間60万人以上が罹患している一般的な悪性腫瘍です。 全世界の発生率の約50％を占め.肺がんに次いで腫瘍による死亡が多く.国民の健康に対する深刻な脅威となっています。 近年.高リスク群でのAFPや超音波検診のおかげで.小さな肝がん（腫瘍径5.0cm以下）が発見されることが多くなっています。 治療の進歩に伴い.小型肝細胞癌の治療は「外科的単回切除」から「外科的切除.肝移植.局所アブレーション治療の三位一体で.集学的治療を併用」へと進化しています。 しかしながら.小型肝細胞癌の5年生存率は過去40年間.大きく改善されていないことが研究により明らかになっています。 したがって.臨床現場において小型肝細胞癌の治療法をいかに合理的かつ正しく選択するかについては.まだ多くの議論があり.選択の根拠となる臨床研究・探求がより多く必要であると思われます。 さて.この問題について.参考までに私たちなりの見解を述べてみたいと思います。
1.根本的な治療方法
1.1.外科的切除
小型肝細胞癌の治療法として.外科的切除は現在でも第一選択であり.患者さんが長期生存を達成するための重要な手段となっています。 復旦大学肝癌研究所における小型肝細胞癌1068例の外科的切除後の5年生存率は62.7％.10年生存率は46.3％である。 現在.小型肝細胞癌の肝切除の最適な適応は.Child-PughグレードAの肝機能で.重度の門脈圧亢進症を伴わず.肝予備機能が良好な場合.Child-PughグレードBの肝機能の小型肝細胞癌も選択肢となるが.Child-PughグレードAを達成するには.可能な限り肝機能を改善させる十分な術前準備が必要.Child-PughグレードCの肝機能は肝切除禁忌と考えられている。 は肝切除の禁忌とされています。 理論的には.解剖学的肝切除は腫瘍と肝内微小転移の両方を除去し.術後の再発を抑えることができ.また.術中の腫瘍の圧迫による癌細胞の脱落や肝内転移.遠隔転移の可能性を低減させることができます。 解剖学的肝切除術と比較すると.非解剖学的肝切除術の長期成績.長期生存率.無腫瘍生存率は解剖学的肝切除術より依然として劣っているが.最近の有効性と死亡率には統計的に有意な差はない。 中国では肝癌患者の約85％が肝炎後肝硬変であるため.術前に腫瘍の大きさ.位置.肝機能予備能.患者の全身状態などを総合的に判断し.解剖学的肝切除を選択するかどうかを決定する必要があります。 肝予備能の高い患者には解剖学的切除を優先し.肝予備能の低い患者には術後肝不全を回避するために非解剖学的局所切除を行うべきである。
小型肝細胞癌の外科的切除は.「切除不能な肝細胞癌の縮小後の切除」という概念も包含しています。 切除不能の大きな肝細胞癌の場合.肝動脈結紮術.インターベンション.凍結療法により.大きいものから小さいもの.切除不能なものから切除可能なものへと縮小することが可能です。 小型の肝細胞がんは.その発生経路にかかわらず.外科的に切除することができれば予後が良好であるという研究結果があります。
1991年に腹腔鏡下肝切除術が報告されて以来.その適用範囲は徐々に拡大しています。 腹腔鏡手術は.従来の開腹手術に比べ.外傷が少なく.痛みが少ない.回復が早い.切開部の外観が美しいなどの利点があります。 腹腔鏡下肝切除術は.「低侵襲で安全」を念頭に.適応を厳密に選択することがポイントになります。 腫瘍の位置や肝臓の重要な血管や胆管系との解剖学的関係は腫瘍の直径よりも重要であり.肝臓の末梢部に位置する小さな肝細胞癌は腹腔鏡下肝切除の良い適応となる。 一般に腹腔鏡下肝切除術はまだ発展途上にあり.従来の開腹手術に完全に取って代わることはできない。 その主な理由は.肝臓は血流が豊富で腹腔鏡下の出血コントロールが困難であること.手術中に主肝静脈が一度断裂すると空気塞栓症の懸念があること.第二に腹腔鏡下で術者が直接肝臓に触れることができず.肝切開縁を正確に推定しにくく根治の要件を達成できるか懸念があること.などである。
1.2.肝移植
肝移植は.重度の肝硬変や重度の肝不全を有する小型肝癌の患者さんへの最良の適応です。 小型肝細胞癌に対する肝移植は.根治的肝切除術と比較して5年生存率が高いか同等であるが.無腫瘍生存率とQOLの点では肝切除術より優れる。 肝移植は外科的切除に比べ.腫瘍だけでなく硬化した肝臓も切除するため.腫瘍が成長する土壌がなくなり.肝癌の多中心性発生の問題を解決することができます。 1996年.Mazzaferroは.腫瘍の最大径が5cm以下の単一腫瘍または3個以下の小型肝細胞癌で.重度の肝硬変.血管浸潤がなく.肝外転移のないものが肝移植の最良の候補であると提唱した。 肝移植のベストチョイスは.有名な「ミラノ基準」です。 中国特有の事情に鑑み.中国の学者たちはミラノ基準の適応を慎重に拡大し.「復旦基準」「杭州基準」「成都基準」がいずれも肝臓がん患者に一定の利益をもたらすように導入されました。 復旦標準」.「杭州標準」.「成都標準」の導入は.いずれも肝臓がんの患者さんにある程度の恩恵を与えています。 生体肝移植の登場により.ドナー肝の不足が緩和され.一部の肝がん患者がタイムリーに肝ドナーを得られるようになったことは.小肝がんに対する肝移植において特に重要な意味を持ちます。 また.小型肝癌の意思決定分析では.臓器待機期間が6-10ヶ月を超えない限り.肝移植により生存率が大幅に改善されることが示唆されています。 ドナー待機期間中の小型肝細胞癌に対するラジオ波焼灼療法または肝動脈塞栓化学療法（TACE）の使用は.腫瘍の進行を抑制し.その後の肝移植の機会を提供する可能性があります。
1.3.ラジオ波焼灼術（RFA）とマイクロ波焼灼術（MWA）の比較
1993年にRossiが初めてラジオ波焼灼療法（RFA）を肝臓がんの治療に用いて以来.RFAは徐々に普及し.現在に至っています。 現在.RFAは外科的切除や肝移植後の小型肝細胞癌に対する根治的治療のひとつとされています。 Livraghiらが行った多施設共同前向き臨床研究では.RFAで治療した切除可能な小型肝細胞癌の5年生存率は68,5％で.外科的切除より高いことが示された。 Livraghiらによる多施設共同前向き臨床研究では.切除可能な小型肝細胞癌に対するRFAによる5年生存率は68.5％であり.外科的切除と同程度であることが実証された。 したがって.直径2.0cm以下の小型肝細胞癌に対しては.RFAは外科的切除術の代替となると考えられています。 中国のChen Minshanらによって報告されたRCTの結果も.外科的切除群とRFA群の3年生存率に有意差はなかった。 RFAは外科的切除と比較して.（1）侵襲性.反応性が低く.入院期間.合併症率.死亡率が著しく低い.（2）安全性が高く.2320例のRFA治療後の合併症率は2.2%.海外ではわずか4.7%.（3）複数回繰り返すことができ.小型肝細胞癌の多発・再発に有利であるなどの利点を持っています。 (3)繰り返し治療が可能で.多発・再発の小型肝細胞癌に有利である。
しかし.長谷川らは.小型肝細胞癌2,857例を外科的切除.3,022例をRFAで治療し.両群の2年生存率は同等であるが.再発率は外科的切除群がRFA群に比べ有意に低いことを示唆する結果を報告した。 小型肝細胞癌に対する外科的切除とRFAを比較した国内RCTでは.3年生存率に両群間に統計的有意差はなかったが.3年無腫瘍生存率は外科的切除群の方がRFA群より高く.局所再発率はRFA群より低値だった。 この知見は.関連するメタアナリシスでも確認されています。 これは.RFAが主に画像で確認できる病変を治療するため.微小な病変が残ったり.サテライト病巣が放置されるのに対し.外科的切除では腫瘍の門脈枝に沿って転移する微小ながん病巣を除去しながら腫瘍病巣を完全に除去できることに起因すると考えられます。 その一方で.RFAは不完全な切除.高い局所再発率.術後の画像評価の不正確さなどの問題を抱えています。
MWAもサーマルアブレーション技術の一つです。 レトロスペクティブな解析とRCT研究の両方から.小型肝細胞癌の治療において.局所効果.合併症率.長期生存率の点でMWAとRFAに有意差はないことが示されています。
臨床の場では.外科的切除かRFAやMWAかの選択は.患者さんの肝機能や体質.腫瘍の大きさ.数.位置などを考慮して行う必要がありますが.特に右肝中心部に発生した腫瘍径3cm以下の小型肝細胞がんに対しては.外科的切除の代わりにRFAやMWAを行うことが可能です。 経皮的RFAまたはMWAは最も低侵襲なルートですが.肝予備能が低く.腫瘍が肝表面にある小型肝細胞癌では.RFAまたはMWAは腹腔鏡下で行うことができ.特殊な場所にある小型肝細胞癌では.ごく少数のRFAまたはMWAの開腹が必要となります。
2.局所的な緩和治療法
2.1.無水アルコール注射（PEI）腫瘍内投与
PEIは.局所的なアブレーション技術として初めて採用された。 研究によると.小型肝細胞癌に対するPEIの1年.2年.3年生存率はそれぞれ98,10%.82,04%.53,00%であり.外科的切除の効果に近い。PEIは小型肝細胞癌の治療において合併症が少なく.操作が簡単で費用が安いという利点を持っています。 近年.従来のPEIでは腫瘍内にアルコールを均一に分散させることが難しく.繰り返し治療が必要であるという欠点を克服するため.改良された「多極式アルコール注入針」は.格納式のサブニードルを含み.サブニードルを完全に開くと直径5cmにもなり.腫瘍内にアルコールを均一に分散させることが容易になりました。 孫中山大学第一病院では.この技術で小型の肝細胞癌の完全切除率95％を達成することができました。 特に.経済的な理由で根治的な治療手段を拒否している小型の肝細胞癌の患者さんに適した方法です。
2.2 経皮的動脈化学塞栓術（TACE)
TACEは.外科的切除が困難な小型の肝細胞癌の患者さんに対する選択肢であり.広く臨床で使用されています。 しかし.RCT研究により.従来のTACEでは患者の生存期間が延長しないことが示されています。これは.おそらく腫瘍動脈血供給によりその効果が制限され.がん細胞を完全に殺すことが困難であるためと考えられます。 超選択的カニュレーションとセグメント塞栓法」は.腫瘍病巣をヨード油で満たし.肝動脈への血液供給を完全に遮断するとともに.腫瘍周囲の門脈の小枝にヨード油を浸透させ.腫瘍周囲の門脈への血液供給を遮断し.肝動脈と門脈の二重塞栓の目的を達成し.同時に腫瘍以外の組織も保護することが可能です。
2.3 高密度焦点式超音波療法（HIFU）と三次元放射線治療（3DCRT）について
HIFUは.主に超音波の焦点領域の高エネルギーを利用して.高い熱効果とキャビテーション効果を発揮し.標的部位（＝治療部位）の腫瘍組織を凝固壊死させる。 3次元コンフォーマル・ラジオテラピー（3DCRT）は.定位技術を利用して標的部位（小型肝細胞がん）の位置を正確に把握し.3次元の治療計画に基づいて照射野の数や角度を設定するものである。 いずれも緩和的な治療法です。 しかし.どちらも緩和的な治療法であり.その効果には客観的・主観的な要因が多く存在します。
2.4.クライオセラピー
現在.最もよく使われているのはアルゴン・ヘリウムターゲットによる腫瘍凍結剥離術で.アルゴンターゲット冷凍でがん組織を-160℃以下に急速に冷却し.ヘリウムターゲットで20～40℃に再冷却し.がん細胞に直接脱水症状と破裂を起こしたり.腫瘍の小血管を破壊して虚血と低酸素を起こし.がん細胞を死に至らせるものです。 小型肝細胞癌への臨床応用はRFAやMWAに比べてはるかに少ないため.合理的な評価を行うには.まだ多くの経験が蓄積されていないのが現状です。
3.順次併用療法
肝細胞がんの標準治療の原則のひとつに併用療法があり.複数の治療法を併用することで.効果を高めることができます。
近年.RFAとPEIを併用した小型肝細胞癌の治療が行われ.完全切除率.局所再発率.再発時間.術後生存率においてRFA単独群より優れていることが報告されています。 効果が向上した理由は.RFAにより注入された無水エタノールが加熱され治療効果が高まること.PEIにより小血管が塞がれ血流による熱損失効果が低減すること.無水エタノールがRFAによる漏出部位やRFA切除範囲の周辺にも拡散し.より効果的に安全境界を確保できること.などが挙げられました。
また.RFAと分節動脈塞栓化学療法との併用も多く報告されており.併用群で有効性が高まっています。 これは.RFA単独では.肝細胞癌の周囲の豊富な血流が熱の一部を奪い.切除範囲を狭めるのに対し.肝動脈化学塞栓療法では.血流が減少するため.腫瘍の切除範囲が広がるためと考えられます。
TACEとPEI治療の併用も報告されています。腫瘍への肝動脈の血液供給をTACEで塞いだ後.腫瘍は部分的に壊死し.腫瘍への血液供給は明らかに減少し.実質は緩んで隔壁が破壊され.腫瘍内の無水エタノールの拡散が容易になり.無水エタンのフラッシングとシャントが減少しました。
4.全身治療
肝癌は全身疾患であるため.小型肝細胞癌の患者は術後.肝炎ウイルス感染の具体的な状態に応じて適時に抗ウイルス治療を行う必要があります。 さらに.患者の免疫力を高め.関連症状を改善し.生存品質を高め.腫瘍再発を遅らせるための補助治療として漢方や生物免疫療法は有用です。 肝がん治療で唯一効果が実証されているマルチターゲット分子標的薬のソラフェニブなどの分子標的治療薬については.中・後期肝がんを主な適応症としています。 小型肝細胞癌は早期肝細胞癌とは異なり.手術後に血管浸潤や血管内血栓を伴う小型肝細胞癌の患者さんに対して検討することができますが.さらなる調査・検討が必要です。
結論として.小型肝細胞癌の治療法の選択は.患者さんの全身状態や肝予備機能.腫瘍の大きさや数.位置.装置の技術力.患者さんの希望などをもとに総合的に検討し.患者さんに最適な個別化治療計画を立てることが必要な科学的・弁証法的臨床判断プロセスである。
一般に.肝機能が良好な小型の肝細胞癌の患者さんでは.やはり外科的切除が望ましい治療法です。肝硬変で腫瘍が深く.特に右肝の中心部にある患者さんでは.手術のリスクが高く.十分なマージンを確保することが難しいため.RFAまたはMWAが望ましい治療法と考えられます。重度の肝硬変と肝不全の患者さんは.肝移植が最善の治療法となります。 同時に.様々な治療法の科学的な組み合わせに注意を払い.小型肝癌の治療効果をさらに飛躍させるべく.より標準化された治療を行う必要があります。 しかし.小型肝癌の治療の真の改善やブレークスルーは.肝癌の基礎研究.特に再発・転移のメカニズムのさらなる研究・解明にかかっているのではないでしょうか。