レイノー現象は.寒冷や感情的な誘因によって四肢が白くなったり紫色になったりし.その後.熱の存在下で紅潮して通常の皮膚の色に戻ることを特徴とする血管拡張性疾患である。 後者は器質的な疾患で.四肢の潰瘍化.瘢痕化.壊疽を合併することがあります。 難治性RPの多くは二次性RPであり.温熱.喫煙.原疾患の治療.血管拡張剤（カルシウム拮抗剤.αアドレナリン受容体拮抗剤.アンジオテンシンII受容体阻害剤）などの従来の対処がうまくいかず.四肢の潰瘍や壊疽に進行する場合があります。 このような患者さんは臨床の場では珍しくなく.治療が困難な場合もあります。 北京大学第三病院リウマチ・免疫科.Liu Xiangyuan 1.プロスタグランジンとその類似体 イロプロストはプロスタサイクリン類似体で.血管拡張作用.血小板凝集抑制作用.血管リモデリング 抑制作用を有する。 いくつかの実験的研究によると.RPの治療におけるこれらの薬剤の有効性は議論の余地がありますが.ほとんどの学者は難治性RPの臨床症状を改善することができると考えているようです。 1990年代にCochraneらによるレビューで.RPの治療においてイロプロスト静注はイロプロスト経口よりも有効であり.二次的RP発症頻度の有意な低下だけでなく.指尖潰瘍の治癒も促進することが明らかにされました。 別の研究では.イロプロストの短期静脈内投与は.ニフェジピン経口投与と比較して.RPエピソードの頻度.時間間隔.重症度を低減するのに優れており.同時に皮膚スコアとRP重症度スコアを有意に改善することが示されました。 低用量（0.5ng/kg/min）と標準用量（2ng/kg/min）のイロプロスト静注は.RPエピソードの頻度.重症度.間隔を減少させました。 イロプロストの一般的な副作用には.頭痛.顔面紅潮.吐き気などがありますが.そのほとんどは可逆的で.投与回数を減らすか.投与を中止すると消失する場合があります。 トレポスチニルはプロスタサイクリンアナログでもあり.既存の指先の潰瘍を改善し.新たな潰瘍の発生を抑制することが確認されています。 一般的な副作用は.注射針部位の赤み.腫れ.痛みですが.針を抜けば自然に治ることもあります。 エンドセリン受容体拮抗薬には.エンドセリン受容体A（ERA）およびエンドセリン受容体B（ERB）があります。 エンドセリンA受容体（ETA）は.血管平滑筋細胞に発現し.血管収縮細胞の増殖を促進する作用がある。 エンドセリンB受容体（ETB）は.内皮細胞に発現し.一酸化窒素の血管拡張作用により血管を拡張させる。 ボセンタンは.非選択的なエンドセリン受容体阻害薬であり.主にETAに作用して血管収縮を抑制する。 RPにおけるボセンタンの有効性については議論があるが.難治性RPを対象にボセンタンを評価したいくつかの研究では.ボセンタン群ではプラセボ群と比較して新規潰瘍の発生率が変動（30～48％）するが.指先の痛み.健康評価質問票の障害指数.既存の指先の潰瘍については改善が不十分であることが示された。 ボセンタンの副作用には.肝障害や乳児の先天性異常などがあり.妊婦には禁忌とされています。 ホスホジエステラーゼ阻害剤 ホスホジエステラーゼ5受容体阻害剤（PDE5I）は.ホスホジエステラーゼ活性を阻害することにより.cGMP濃度を上昇させ.難治性RPの治療に使用されています。 Fries Rによる研究では.シルデナフィルは.従来の血管拡張剤では予後不良だった二次性RP患者において.レイノー現象のスコアと毛細血管の血行動態を有意に改善し.RPエピソードの頻度を減らして間隔を延長させたことが示されています。 PDE5Iの主な副作用は.頭痛.顔面紅潮.吐き気.背部痛などですが.ほとんどの患者さんに容認されています。 4.硝酸塩 硝酸塩には.内服薬.外用薬.点滴薬など様々な種類があります。 強い血管拡張作用があるため.難治性RPの治療にも使用できますが.頭痛や血圧低下などの副作用があるため.その普及は限定的です。 近年.ニトログリセリンの新しい外用剤であるMQX-503は.レシチンミクロエマルジョン有機組成物50％と水ニトログリセリン50％からなり.臨床試験に入りました。 予備的な結果では.MQX-503の局所投与により.血流回復が促進され.四肢の血流回復までの時間が短縮されるとともに.レイノー病状態スコア（RCS）が有意に改善しましたが.RP発作の平均回数および間隔は改善されませんでした。 MQX-503の忍容性は良好で.頭痛.めまい.皮膚刺激などの副作用が認められましたが.プラセボ群との間に有意差は認められませんでした。 いずれも難治性レイノー現象の緩和に有用な薬剤ですが.優先順位はあるのでしょうか？ 最近.米国リウマチ学会2013年年次総会において.エポプロステノール.ボセンタン.シルデナフィル.トレポスチニルが最適であるという専門家のコンセンサスが発表されました。 侵襲的治療 1. ボツリヌス毒素 寒冷刺激による血管収縮を遮断し.血管平滑筋のaアドレナリンの受容体が増加するのを阻害して血管攣縮を抑制するボツリヌス毒素を使用。 RPの治療に使用されます。 難治性RPのボツリヌス毒素注射による治療に関する研究はほとんどない。 RPにおけるボツリヌス毒素の有効性をまとめた最近のレビューによると.ボツリヌス毒素の指先内注射はRPの治療に有効で.RPエピソードの頻度を減らすだけでなく.局所血流を促進することにより指先の潰瘍治癒を促すことが示されました。 しかし.その有効性を確認するための大規模な臨床試験が行われていないのが現状です。 2.交感神経切除術 難治性RPのセカンドラインとして交感神経切除術が行われている。 Covelierらは.一次および二次RPに対する胸部交感神経切除術の結果をまとめ.一次RP患者の効率がそれぞれ92%.89%.長期効率がそれぞれ58%.89%と発表している。 また.二次性RP患者の95%に潰瘍の治癒または改善がみられたことから.重症虚血性RP患者に対しても.これらの治療による疼痛緩和が可能であることが示唆されました。 近年.開腹手術に代わって.胸腔鏡下交感神経切除術が行われるようになりました。 しかし.これらの手術に伴う副作用として.代償性発汗（45%-98.6%）.ホルネル症候群（0-6.9%）.その他気胸.血胸.横隔神経麻痺などの手術に伴う副作用があります。 心外膜交感神経切除術は.罹患した指の動脈の心外膜を剥がすことにより.理論的には交感神経を介した神経収縮を永久的に遮断し.動脈スパズムのエピソードを除去することにより.これまでの手術アプローチよりも長期的にも短期的にも良好な成績でRP治療に用いることができます。 3.その他 経皮的電気神経刺激は.難治性RP患者においても局所血管拡張を誘導することができる。 難治性RPの治療に脊髄刺激が有効であるとの症例報告がある。 脊髄刺激は難治性RP患者の疼痛を軽減し.潰瘍治癒を促進することができる。 結論として.難治性RP患者には.一般療法に加え.硝酸塩外用剤.PDE5I.エンドセリン受容体拮抗剤.プロスタグランジンアナログなどを使用し.既存の薬剤の効果を高めることが可能である。 重度の虚血または難治性の指尖部潰瘍に対しては.カルシウム拮抗薬に加え.ニトログリセリン外用剤.イロプロスト静注.PDE5I阻害剤を追加することができる。 指先の多発性潰瘍に対しては.新たな潰瘍の発生を抑制するためにボセンタンを投与することがあります。 これらの薬剤を投与する場合は.血圧を注意深く監視し.副作用に注意する必要があります。 これらの治療がうまくいかない場合は.外科的手術が検討されることもあります。