結節性硬化症は常染色体優性遺伝の疾患である。 9番染色体長腕（9q34）にある遺伝子（TSC1）と.成人多嚢胞性腎臓病遺伝子（APKD1）に近い16P13.3にある遺伝子（TSC2）の2つが関連していると言われています。
I. 病理学的変化
脳.皮膚.目.腎臓.骨.心臓.肺などに異常が現れます。 脳における典型的な症状は.皮質結節.脳室下結節.ミエリン病変である。 皮質結節は.脳回の表面が盛り上がった灰色をした硬い結節で.直径約1～2cm.個数は様々です。 結節は正常な大脳皮質を薄くしてしまうことがあります。 脳室下結節は側脳室前角に多く見られ.顕微鏡的には大きく成長しすぎたアストロサイトで構成されています。
結節性硬化症では.大脳皮質の一部が欠損することがあり.これはおそらく新皮質形成時の神経細胞移動の阻害に関連したもので.欠損部の深部には島状灰白外形やミエリン喪失領域がしばしば認められる。 精神遅滞児では.より多くの皮膚半透明の領域や複数の結節が見られることがある。
結節は他の臓器にも発生し.心臓では横紋筋肉腫として現れ.結節性硬化症の子供の最大50％に発生し.横紋筋肉腫を持つ結節性硬化症の子供の約4分の1は生後数日のうちに心不全で死亡する。
良性であることが多い多発性腎腫脹は.約50-80%の症例に認められます。 肺はあまり一般的ではなく.嚢胞性または線維性の病変を呈することがあります。 また.他の臓器にも奇形が見られることがあります。
臨床症状
臨床症状は様々で.主なものは精神遅滞.痙攣.皮膚の変化.体の様々な部位（脳を含む）の腫瘍などです。
1.皮膚症状
代表的な皮膚変化としては.色素脱失斑.顔面血管線維腫.指（足）爪線維腫.鮫肌様斑点などがあります。 これらの変化は.すべての子どもに見られるとは限りません。 コーヒー牛乳のような斑点が見られることがあるが.数は多くない。
90%の子供で.出生時に色素沈着した斑点が見つかり.白色で周囲の皮膚と境界がはっきりし.丸い.葉のような.または不規則な形状で.時には小さな紙吹雪のような斑点が集まっています。 色素脱失斑の大きさは.数ミリから数センチと様々です。 体幹や四肢に見られ.非対称に分布しますが.顔面にはほとんど見られません。 また.頭皮にも見られることがあり.そこも白髪になっています。 色素脱失斑は.黄色人種や黒色人種では健康診断で発見しやすく.白色人種では見えにくいことがありますが.紫外線下では容易に確認できます。
また.紫外線で見やすくなっています。 健常者では.1-2個の色素沈着が見られることがありますが.診断には至りません。 色素沈着した斑点は.生後数年かけて徐々に増えていくことがあり.体表面積の成長とともに斑点の大きさも増していきます。 アルビニズムの皮膚には色素細胞がないのに対し.本症の色素斑は色素細胞はあるがメラニン顆粒が少ないという点でアルビニズムと異なる。
皮脂腺ではなく.血管と結合組織からなり.赤褐色または皮膚と同じ色調で.皮膚上に丘疹状に盛り上がるか.融合して小さな斑点となり.表面は滑らかで滲出物や分泌物はありません。 鼻の脇や鼻唇溝の頬に散在し.数が多いと顎や時には額にまで及ぶことがあります。
顔面血管線維腫は出生時には見られず.1歳から5歳の間に出現し.徐々に増えていきます。
指（足）爪線維腫は.指（足）爪の周りや下にできる小さな肉質の小結節です。 男児より女児に多く.思春期以前はあまり見られない。 指（足指）爪線維腫が多発すると診断される。
患者さんによっては.体幹の両側や腰仙部の皮膚に.鮫肌状斑と呼ばれる板状の奇形が見られ.皮膚上でやや隆起し.境界が不規則で表面がざらざらしているのが特徴です。 出生時に額の皮膚が少し盛り上がった斑点が確認できる子もおり.診断に役立つ。
7-16%の症例でコーヒー牛乳の斑点が見られますが.この徴候は診断の基準にはなりません。
2.眼球の変化
50％の患者さんで網膜に腫瘍が見つかります。 眼底検査では.桑の実状の星細胞腫やプラーク状の悪性腫瘍.退形成性色素沈着部位が認められることがあります。 網膜の奇形は.この病気の重要な兆候の一つです。 大きな網膜病変は視力に影響を与えますが.視力が完全に失われることは稀です。 また.網膜剥離や硝子体出血.大きな病変により視力を失うこともあります。
3.神経症状
主な症状は.てんかん.精神遅滞.時に片麻痺などの制限神経異常です。てんかん患者の80-90％は.乳児期に乳児けいれんを起こすことが多く.高齢者では複雑部分発作やその他の制限発作.あるいは全般性強直間代発作.Lennox-Gastaut症候群を呈することがあります。
精神遅滞は小児の約60％に認められ.その程度は様々で.てんかんを併発することも少なくありません。 神経結節の数は様々で.側脳室底部の脳室下腔に存在することが多い。 腫瘍は頭蓋内圧が高くなり.行動変化や制御不能な痙攣を引き起こすことがあります。 また.皮質欠損が見られる場合があるが.これは新皮質形成時の神経細胞移動の阻害に関係すると考えられ.皮質欠損の深部には島状灰色異所性錐体やミエリン消失領域がしばしば見られる。
4.その他のシステム
結節性硬化症の患者さんの50〜80％に腎臓の血管筋脂肪腫がみられますが.これは平滑筋.脂肪組織.血管組織からなる組織学的に良性の腫瘍で.小児では成人ほど腎臓腫瘍はみられません。
このタイプの心臓腫瘍の患者さんのほとんどは無症状です。 典型的な病変は生後まもなくの心不全で.これは心室内の腫瘍が原因である可能性があります。 肺の障害には.女性に多い肺リンパ脈管筋腫症があります。
診断名
結節性硬化症の診断は.特異な皮膚変化.痙攣.精神遅滞または退行によって行われ.乳児期には.皮膚の色素沈着.小児痙攣.門限遅延が主な症状である。
結節性硬化症の診断基準 二次的特徴。
1. エナメル破壊の小さな陥没が複数ある。
2. 直腸ポリープ
3. 骨の嚢胞性病変
4.脳内白質「移動痕」。
5.歯肉線維腫（Gingival fibroma
6.腎外臓器の奇形
7.網膜無水晶体プラーク
8, 皮膚の “紙吹雪 “のような色素の減少
9.多発性嚢胞腎（たはつせいのうほうじん
結節性硬化症の診断基準の主な特徴は以下の通りです。
1.顔面血管線維腫について
2.多発性手指（足指）爪線維腫
3. 3つ以上の色素沈着斑がある。
4.鮫肌状の斑点
5.脳内病変
6.大脳皮質結節
7.脳室下結節（Subventricular Nodule
8.脳室下巨細胞性星細胞腫（Subventricular giant cell astrocytoma
9.眼病変
10.多発性網膜奇形
11, その他の臓器m腫瘍
12, 心臓横紋筋肉腫
13.リンパ管平滑筋肉腫
14.腎臓血管筋脂肪腫
病気の確定診断には少なくとも2つの大特徴.または1つの大特徴と2つの小特徴が必要であり.病気の可能性が高い場合には1つの大特徴と1つの小特徴が必要であり.病気の疑いがある場合には1つの大特徴または2つの小特徴が必要である。
この病気は遺伝学的に診断することができますが.検査が複雑でコストがかかります。 また.表46-1に示した症状により.より正確な臨床診断が可能である。
治療法
てんかんには抗てんかん薬があり.結節性硬化症による小児けいれんにはトラネキサム酸が有効とされていますが.この薬は視野狭窄をきたすことがあります。 その他の発作に対しては.バルプロ酸ナトリウムやカルバマゼピンに加えて.トピラマート.ラモトリギン.オクスカルバゼピンが考慮される場合があります。
薬物療法で発作が十分にコントロールできない場合は.手術が考慮されます。 てんかんの焦点部位を特定するために.術前の神経画像診断が必要です。 病巣が大脳皮質の非機能領域にあり.単一コヒーレント病巣である場合.外科的切除により78％の患者が発作を起こさなくなり.20％の患者が発作を減少させることができます。
Kossoff (2005)は.てんかんを合併した結節性硬化症の子供12人において.ケトジェニックダイエットによる6ヶ月間の治療後.11人の子供で発作が50％以上減少したと報告しています。