フランス.ソルボンヌ大学のRonco教授とDebiec教授は最近.膜性腎症の研究と治療における新たな進歩に関する総説をTheLancet誌に発表し.過去13年間の膜性腎症（MN）の病態.診断.治療における新たな進展をまとめた。 本稿では.臨床に関連する部分をまとめ.同業者が共に学べるようにした。 膜性腎症の疫学的および臨床的特徴 世界的にみて.成人におけるMNの年間新規発症率は1例/10万人/年であり.ヨーロッパでは年間1万例が新規発症している。MNはあらゆる年齢および人種の患者に発症するが.女性よりも男性に多く（性比＝2：1）.発症のピークは30歳代および50歳代である。 若い女性のMNはループスを強く疑うべきである。 MNは小児ではまれであり（小児の腎生検の5％未満）.B型肝炎と合併することが多く.自己免疫疾患や甲状腺疾患と合併することは少ない。 MN患者の60-80％はネフローゼ症候群を呈し.残りは無症候性蛋白尿（<3.5g/24h）を呈し.そのうち60％は完全なネフローゼ症候群に移行する。 顕微鏡的血尿はMN患者の50％にみられるが.大量血尿や赤血球尿細管パターンはまれである。 急性腎障害はまれで.過剰排尿による血液量減少.急性両側深部静脈血栓症.薬剤性間質性腎炎.重積性半月体性糸球体腎炎が原因となる。 MNは自然寛解と再発を繰り返す慢性疾患である。 多くの場合.自然寛解は発症後2年以内に約40％の症例で起こる。 自然寛解の予測因子は.ベースライン時の蛋白尿値が8g/d未満.女性.50歳未満.発症時の腎機能が良好であることである。 MNは.原発性糸球体腎炎における末期腎不全（ESRD）の2番目または3番目の主要な原因である。 膜性腎症の病理学的変化 MNの初期段階では.糸球体の構造は光学顕微鏡では正常であり.免疫蛍光法および電子顕微鏡でのみ診断が可能である。 次の段階では.毛細血管壁の均一な肥厚が特徴的である。 初期の糸球体基底膜間の沈着物の反射はスパイクとして知られている。 病気が進行するにつれて.沈着物は糸球体基底膜の中に入り込み.免疫沈着物が吸収されたように見える。 さらに病気が進行すると.間質性線維化と糸球体硬化が起こる。 特発性および二次性MNの診断は.糸球体毛細血管内におけるIgG顆粒様沈着物の所見に依存する。 C1qの存在は二次性MN.特にSLEとの合併を示唆する。 さらに.生検標本はPLA2R抗原とIgGサブタイプをルーチンに染色すべきである。 電子顕微鏡検査では.上皮下の電子密度が高い物質の沈着とポドサイト小節の融合を伴う重大な損傷を示す。 疾患は.上皮下免疫複合体が糸球体基底膜にどの程度包まれているかによって病期分類できる。 ヒト膜性腎症における標的抗原とリスク遺伝子の同定 MNの病態生理学的側面の研究が大きく進展したのは2000年代初頭である。 中性エンドペプチダーゼ関連自己免疫性糸球体症は.母子不適合によって引き起こされる新しい臓器特異的疾患を定義した。この疾患はまれであるが.その発症機序の解析は.足細胞抗原がヒトのMNを引き起こすという概念の根拠となり.後に成人のMNにおけるPLA2Rの関与を同定するための基礎を築いた。 その後.特発性MNの標的抗原を探索するための長年にわたる研究は失敗に終わっている。 2009年から2014年にかけて.ヒト糸球体マイクロダイセクション.メタボロミクス技術.ハイスループット技術を駆使して.2つのポドサイトタンパク質が同定された。 最初の主要な自己抗原はM型PLA2Rであった。PLA2Rに対する自己抗体は特発性MN患者の70％の循環血液中に検出された。 第二の自己抗原はTHSD7Aであり.この蛋白に対する自己抗体は.抗PLA2R陰性であった特発性MN患者の5〜10％の循環血中に検出された。PLA2RとTHSD7Aは正常ヒト糸球体で検出され.両抗原は上皮下沈着物においてIgG4と共局在していた。 さらに.生検標本から溶出したIgGは.組換えPLA2RおよびTHSD7Aと反応する。PLA2RとTHSD7Aは.構造的および生化学的性質が類似している。 PLA2RとTHSD7Aは構造的にも生化学的にも類似している。これら2つの抗原を認識する自己抗体は.主にIgG4サブタイプである。 興味深いことに.特発性MN患者はPLA2Rに対する自己免疫反応かTHSD7Aに対する自己免疫反応を示すが.両抗原には反応しない。 このことは.PLA2R関連MNとTHSD7A関連MNは2つの異なる分子機構であり.これらの抗原が特発性MNの主要な標的であることを示唆している。 二次性MNの主なエフェクターは非ペダンキュレーション細胞抗原である。 カチオン化ウシ血清アルブミン（BSA）は.5歳未満の小児における主要抗原として同定され.血清中の抗BSA抗体（IgG1およびIgG4）は高力価であった。 BSAが牛乳製品への早期暴露による一般的な食事性抗原であるとすれば.他の食事性抗原や環境性抗原も同様のメカニズムで疾患を引き起こす可能性がある。 例えば.B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルス.ライソゾーム貯蔵病の治療における酵素欠乏の補充療法に用いられる酵素も.二次性MNに関与している可能性がある。 MNは典型的な遺伝性疾患ではないが.遺伝的因子の影響はラットやマウスの疾患モデルやヨーロッパ系白人の集団で証明されており.ハプロタイプHLA-B8DR3や他のHLAクラスIII免疫応答遺伝子とMNとの間に強い関連が示されている。 関連性 ゲノムワイド関連（GWAS）研究では.6p21HLA-DQA1遺伝子座および2q24PLA2R1遺伝子座と.ヨーロッパ系白人における特発性MNとの間に高い相関があることが報告されている。 膜性腎症の診断 過去3年間.さまざまな病型における抗PLA2R抗体の発現率に関する多くの研究により.これらの抗体がMNの特異性と感度のバイオマーカーであることが示されている。 15の研究から合計2212人の患者を対象とした9つの論文を含む2014年のメタアナリシスでは.抗PLA2R抗体の特異度は99％（95％CI 96-100）.感度は78％（95％CI 66-87）であった。 抗PLA2R抗体は他の腎疾患や自己免疫疾患.健常人では認められなかった。 抗PLA2R抗体の特異性は非常に高いため.特に健康状態があまり良くない高齢者や.抗凝固療法を必要とする生命を脅かす合併症（例えば.腎静脈血栓症や肺塞栓症）を有する患者において.腎生検の有用性を再考する臨床医もいる。 二次性MNにおける抗PLA2R抗体の発現率は低いが.MNと関連疾患との一致を否定することは困難である。 二次性MNにおけるB型肝炎ウイルス複製および活動性結核に関連した抗PLA2R抗体の発現率の増加は.免疫障害を伴うこれら2つの疾患がPLA2Rに対する免疫反応を誘導または亢進させる可能性を示唆している。 PLA2R抗原は.循環抗体がなくても沈着物で検出されることがある。 これには.PLA2Rに対する親和性が高いために血液中の抗体が速やかにクリアランスされること.免疫寛解.あるいは発症後長期間経過した後に行われた腎生検など.いくつかの説明が可能である。 免疫複合体中の抗原の検出により.PLA2Rに関連したMNを遡及的に研究することが可能となった。 逆に.一部の患者では.循環中の抗PLA2R抗体は沈着物のPLA2Rと相関しないことから.これらの抗体は病原性ではない可能性が示唆される。 すべてのMN患者において.血清（抗体）と生検組織（抗原）の複合分析が推奨される。 免疫複合体中のPLA2R抗原の検出は.原発性MNを診断する重要な手がかりでもあり.通常.PLA2Rは主にIgG4沈着物と関連している。 しかし.免疫複合体中のPLA2Rの存在は.通常.複製B型肝炎ウイルス感染と活動性の結節性疾患を有する患者で報告される。 抗PLA2R抗体の予測的価値 過去3年間に行われた数多くの研究から.抗PLA2R抗体レベルは尿中蛋白排泄量および疾患活動性と相関することが示されている。 抗体レベルは自然寛解や治療による寛解では検出されず.病気が再発すると再び出現するか.レベルが上昇する。 抗体価は予後の予測にもなり.抗体価が高いほど自然寛解や免疫抑制剤による寛解のリスクが低下し.ネフローゼ症候群や非ネフローゼ症候群患者の腎機能悪化のリスクが上昇した。 免疫抑制療法開始から寛解までの期間は.抗体価が高い群で有意に延長した。 患者のフォローアップと治療効果のモニタリング いくつかの研究で.腎寛解の数週間から数ヵ月前に抗PLA2R抗体の部分的または完全な減少が示されている。 リツキシマブを投与された重症ネフローゼ症候群患者132例を対象とした共同研究では.81例が抗PLA2R抗体陽性であり.5つの重要な知見が同定された。 第1に.抗PLA2R抗体陽性患者の寛解率は抗体価に負の相関があったが.寛解率はPLA2R関連MN患者でも非関連MN患者でも同程度であった。 第二に.多因子解析において.6ヵ月後の抗体による完全寛解は腎機能の寛解と強く独立して関連していた。 第三に.完全寛解は抗体が完全に消失する前に起こる傾向があった。 第四に.抗体価の低下は尿中蛋白排泄量が低下する約10ヵ月前に出現した。 第五に.抗体の再発または上昇は腎疾患の再発前に出現した。 免疫寛解から腎寛解までの数ヵ月の間隔は.沈殿物のリモデリングと糸球体毛細血管壁の回復によって説明できるかもしれない。 さらに.免疫抑制終了時の抗体価は疾患の再発を予測する。 免疫抑制を中止して5年後.抗PLA2R抗体が消失した患者の58％は再発しなかったが.治療終了時に抗体が残っていた患者では再発が起こる傾向があった。 結論として.抗PLA2R抗体の有無は免疫抑制療法に対する反応を予測しないが.免疫寛解はPLA2R関連MN患者における臨床的寛解の強力な予測因子である。 腎移植患者のサーベイランス 腎移植後のMNは再発率が高いため.移植後より頻回の抗体スクリーニングを開始すべきである。 これらの結果および単クローン性IgG3κ沈着を伴う非典型的なMN再発は.抗PLA2R抗体の病原的役割を支持するものである。 対照的に.抗PLA2R抗体価が高いある種の患者では.組織学的にみても再発を経験することはない。 移植後.患者のIgG4型抗PLA2R抗体価が低下しない場合.再発のリスクは増加するようである。 自己免疫疾患である可能性のある初期MNでは.血清中の抗PLA2R抗体と沈着物中のPLA2R抗原の検出はほとんど常に陰性である。 病態生理学的な進歩から新たな治療法へ MNの病態メカニズムは.過去13年の間に治療の新たな扉を開いた。 第一に.抗PLA2R抗体価は.個別化治療の第一歩である免疫抑制療法を行う患者の選択に重要な役割を果たしている。 第二に.非特異的な免疫抑制療法が.より特異的で毒性の低い療法に置き換えられ.あるいは併用されるようになった。 持続性ネフローゼ症候群患者の1/3は治療に反応しないが.抗CD20抗体（リツキシマブ）はこの正しい方向への前進である。 特異的な免疫吸着に基づく.より特異的なエピトープ駆動型治療も必要である。 いわゆるネフローゼ抗原エピトープの分子構造に関する知識が深まってきたことで.研究者は抗体減弱のためのデコイとして使用する非ペプチド性レセプター拮抗薬をデザインすることができるようになった。 第三に.臨床医は.たとえ免疫反応が反応した患者において免疫応答が急速であったとしても.ポドサイトに対する完全な活性化と損傷は抗体が完全に減少する時点まで依然として持続することを常に念頭に置くべきである。 したがって.C5b-9膜攻撃複合体の形成を阻害する補体拮抗薬や.糸球体毛細血管壁の回復を促進する細胞保護療法を開発する機会が豊富にある。 この分野の研究を強化すべきである。 結論 この13年間で.膜性腎症の分子病態研究の進歩により.臨床医に高感度で特異的なバイオマーカー（血清中の抗PLA2R抗体や免疫沈着物中のPLA2R抗原など）が提供され.個別化薬物療法への扉が開かれた。 腎臓専門医は.膜性腎症に対する将来の臨床試験を計画する際に.これらのバイオマーカーを利用する必要がある。