I. レスキュー療法の定義
ヌクレオシド（酸）アナログによるB型慢性肝炎の治療中に薬剤耐性が発現することは.抗ウイルス効果を低下させる重要な原因である。現在中国でB型肝炎の治療薬として販売されている4種類のヌクレオシド（酸）アナログは.その発生頻度やパターンに差はあるものの.すべて薬剤耐性が確認されています。薬剤耐性が生じると.患者さんのHBV DNAのリバウンドやALT値の上昇を引き起こし.さらに深刻な事態を招く可能性があります。例えば.代償性肝硬変の患者さんでいったん薬剤耐性が生じると.死に至るまで肝不全を起こす可能性があります。
HIV耐性患者の治療と管理の経験を生かして.国内外の学者はHBV耐性患者の管理をレスキュー治療（Rescure Treatment; Salvage Therapy）と称している。レスキュー治療の標準的な定義はなく.その意味合いは常に進化しており.通常.薬剤耐性患者の管理で.薬剤耐性に起因する深刻な臨床結果を救うために新しい治療法を模索することを指す。
II. レスキュー治療のための薬剤選択の原則
ヌクレオシド（酸）アナログの種類によって耐性経路が異なり.薬剤によっては交差耐性の問題があるため.救済治療のための薬剤を合理的に選択する必要がある。薬剤選択の原則は.交差耐性または部分的交差耐性のある薬剤を選択しないようにすることである。利用可能な研究によれば，ラミブジン，テルビブジン，エンテカビルはいずれもヌクレオシド類似体であり，それらの間にはある程度の交差耐性が存在する。一方，アデフォビルはヌクレオシド類似体であり，前述の3薬剤との間には交差耐性がないと一般的に考えられている。現在.海外のB型慢性肝炎治療に関する包括的ガイドラインでは.薬剤耐性救済療法として以下のような薬剤選択が推奨されています。
HBV耐性後のレスキュー治療戦略
ガイドラインの違い
ラミブジン耐性
アデホビル耐性
エンテカビル耐性
テビブジン耐性
2007年米国肝臓学会のガイドライン
l アデホビルまたはテノホビルの追加
l エムトリシタビン＋テノホビルへの切り替え
l エンテカビルに変更（ただし.その後のエンテカビル耐性や多剤耐性の問題に注意）。
l ラミブジンの追加
l エムトリシタビン＋テノホビルへの切り替え
エンテカビルの追加または切り替え（過去にラミブジン耐性がない場合） ・アデホスビルの追加または切り替え（過去にラミブジン耐性がない場合
アデホビルまたはテノホビルの追加・切替
l アデホビル又はテノホビルの追加
l エムトリシタビン＋テノホビルへの切り替え
l エンテカビルへの切り替え（ただし.その後のエンテカビル耐性や多剤耐性の問題に注意）。
2008年アジア太平洋肝疾患学会ガイドライン
l アデホビルの追加（推奨）
l エンテカビル1mg/dayに切り替え
エンテカビル.テルビブジン.ラミブジンの追加または切り替え
l アデホビルの追加（推奨）
l αインターフェロンに変更
欧州肝臓学会ガイドライン 2009
l テノホビルの追加
l テノホビルが使用できない場合は.アデホビルの追加を検討する。
l N236T変異型の場合.テノホビルに切り替え.エンテカビルまたはラミブジンまたはテルビブジンを追加.またはテノホビル＋エムトリシタビンに切り替え
l A181T/V変異型の場合.テノホビルに切り替え.エンテカビルを追加.又はテノホビル＋エムトリシタビンに変更する。
l テノホビルの追加
l テノホビルの追加
l テノホビルが使用できない場合.アデホビルの追加を検討することができる。
III. 各救済療法レジメンの比較
ラミブジン耐性に対する救済療法1：アデフォビル vs. ラミブジン＋アデフォビル併用療法
2004年頃の研究では.ラミブジン耐性後にアデフォビル単剤に切り替えて1年間投与しても.ラミブジンとアデフォビルの併用療法と抗ウイルス効果に有意差は認められなかったが.2005年以降の研究により.アデフォビル単独投与時のアデフォビル耐性発現率がヌクレオシドプライムの場合のアデフォビル耐性発現率よりも著しく高くなることが明らかにされた。無作為化比較試験により.併用療法がアデフォビル耐性発生率を低下させることが確認された。臨床的およびウイルス学的なブレークスルーを伴うYMDD変異を呈したHBeAg陰性のB型慢性肝炎患者42人を，アデフォビル単独投与群とラミブジンとアデフォビルとの併用投与群の2群に無作為に割り付けた．
治療開始12ヵ月後，HBVDNAとALTの指標については，両群間に有意差は認められなかった．しかし.アデフォビル投与群では21％にアデフォビルの遺伝子型耐性が発生したが.併用投与群ではアデフォビルの耐性は認められなかった。最近Lampertico Pらは.145人のラミブジン耐性HBeAg陰性患者を対象に.アデフォビルとラミブジンの併用治療を行い.全員がウイルス学的および臨床的ブレークスルーを示さず.治療1.2.3.4年目のアデフォビル耐性累積発生率はそれぞれ1%.2%.4%.4%となった[8] 。したがって.現在の国際および国内の治療ガイドラインでは.ラミブジン耐性患者を管理するために併用療法アプローチを推奨している。
しかし.長期にわたる大規模な研究事例は.主にジェノタイプDの有病率が高い地中海地域に由来する相対ウイルス量が低いHBeAg陰性患者であり.現在までに.HBeAg陽性患者の大規模サンプルを対象とした治療研究は行われていない。
ラミブジン耐性に対するレスキュー療法2：エンテカビル
エンテカビルは.ラミブジン耐性株に対して（HBV野生株と比較して）著しく効果が低く.YMDD変異体の存在によりエンテカビルに対する耐性の遺伝的障壁が低くなっています。臨床試験では.ラミブジン耐性株をエンテカビル1mg/日の用量で治療したにもかかわらず.治療開始48週目にHBV DNAレベルが検出ライン以下になった患者はわずか19％であり.ヌクレオシドプライミングの患者では67％であることが示されている。さらに.投与5年目にエンテカビル耐性を獲得した患者の割合が50％に達したのに対し.ヌクレオシドプライム投与群では1％であった。したがって.エンテカビル単剤療法は.現在.ラミブジン耐性患者の治療法として好ましい選択肢ではありません。
ラミブジン耐性に対するレスキュー療法3：テノホビル
ラミブジン耐性に対するテノホビルの有効性は臨床試験で証明されており.テノホビルはアデホビル10mg/日を300mg/日の治療量とした場合に有意に有効であることが確認されています。ドイツの研究では.ラミブジン耐性患者におけるアデホビルとテノホビルの有効性が比較されました9。ラミブジン遺伝子型耐性かつHBV DNA＞106copies/mLの患者53人のうち.35人は72～130週間.他の18人は60～80週間アデフォビルを投与し.投与48週目にアデフォビル群の44％の患者がHBV DNA＜105copies/mLとなったのに対し.アデフォビル群では100％となりました（P＝0.001）。両群とも重篤な副作用はなく，テノホビルの遺伝子型耐性も検出されなかった（治療開始130週まで）．
入手可能なデータと中国で現在入手可能な抗ウイルス剤に基づき，ラミブジン耐性の治療に最適なレジメンはラミブジン＋アデホビルであり，ラミブジン耐性の治療にエンテカビル単独は推奨されないとした。ラミブジン耐性に対するエンテカビルとアデホビルの併用療法に関する研究は現在進行中です。
ラミブジン耐性に対するレスキュー療法4：長時間作用型インターフェロン
中国のHBeAg陽性ラミブジン耐性患者を対象に.ピロキシンとアデホビルの有効性と安全性を無作為化比較臨床試験で比較し.ピロキシンがアデホビルよりも有意にHBsAgレベルを低下させることを明らかにしました。本試験では.YMDD変異体の有無をスクリーニングしたHBeAg陽性のB型慢性肝炎患者235名を対象に.ペロキシン群（135名）にはペロキシン180μg/週を48週間投与し.中止後24週間追跡調査を継続.アデホビル群（80名）にはアデホビル10mg/日72週間投与.最初の12週間は全患者がアデホビル10mg/日投与で.2：1の比率で無作為に振り分けられたものです。は.試験開始後12週間はラミブジン100mg/日を併用投与されました。
48週間の中間解析の結果.ピロキシン投与群では.HBeAg消失（14.2％ vs. 5％）および血清学的変換（9％ vs. 2.5％, P=0.033）を示す患者の割合が高いことが示されました。HBsAgの減少はピロキシン治療群でより大きく.ピロキシン治療群の4％の患者が48週目にHBsAg転換を達成したのに対し.アデフォビル群ではHBsAg転換が起こらなかった。さらに重要なことは.ピロキシンでHBeAg血清学的転換を達成した患者の43％が48週目にHBsAg転換を達成したことです（詳細は本学会の発表資料をご参照ください）。試験データベースはロックされ.試験結果の最終的な解析は現在進行中です。
ラミブジン耐性後のレスキュー療法に関する研究は増えているが.アデホビル.テルビブジン.エンテカビル.テノホビル耐性に関する臨床研究の情報は少なく.特に異なる治療レジメン間の比較はできていない。
IV. レスキュー療法のタイミング
異なる時期にレスキュー療法を実施した場合の病勢コントロールへの影響を比較するため.Lampertico et al. は.臨床的抵抗性（HBV DNAが106コピー／ml以上.ALT値が上昇）の発現後にアデホビル＋ラミブジン併用療法を行ったHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者46名をA群として比較研究を行いました。一方.B群HBe抗原陰性慢性B型肝炎患者28例は.遺伝子型耐性（HBV DNAが103コピー/ml以上106コピー/ml以下.ALTが正常）の発現時にアデホビル＋ラミブジン併用療法を施行しました。その結果.治療開始24ヶ月時点で.B群では全例がHBV DNAを検出ライン以下にしたが.A群では78％しか検出ライン以下にならなかった。また.治療切り替え後にB群の全例がALTを正常化したが.A群では治療開始24ヶ月時点でそれぞれ93％しかALTを正常化しなかった[10] 。したがって.ラミブジン治療中の定期的なHBV DNA値の臨床管理と遺伝子型耐性の早期発見が重要である。HBV DNA量の増加が検出されたら.直ちに遺伝子型別耐性検査を実施し.適時に治療レジメンを変更することで.理想的な病勢コントロールを達成することが必要である。
V. 現在の救援療法の限界
1.救助療法の治療効果：救助療法はあくまで事後的な救済策であり.つまり薬剤耐性が出現した後に治療方針を選択して.病気の進行を抑制することである。一般的に.救助療法の効果は一次診療患者における薬効よりも低く.典型的な例として.ラミブジン耐性患者におけるエンテカビルの効果は一次診療患者におけるエンテカビルの効果よりも有意に高いことが挙げられます。
2. レスキュー療法への抵抗性 レスキュー療法は.既存の耐性問題を解決するものではなく.出現した耐性株を完全に排除できない場合があり.耐性株が優勢株から弱い株に変化しても.再投与により耐性株はすぐに優勢株に戻ることになる。また.レスキュー治療時間の延長に伴い.レスキュー治療薬に対する耐性が徐々に生じ.多剤耐性となる可能性がある。
3.薬剤の併用時期：現在のレスキュー治療プログラムの多くは薬剤の併用を推奨しているが.長期的な薬剤の併用が必要なのか.ある期間の併用は研究報告の後に中止することができるのか.どちらかである。長期間の薬物併用療法の安全性を完全に解明するには.長期間の臨床試験と多くのサンプルを必要とします。また.長期併用薬のコストが大幅に増加する。
4.レスキュー治療中止問題：現在のレスキュー治療研究では.レスキュー治療中止問題はほとんど扱われていない。このような患者が長期間のレスキュー治療を受ける必要があるのか.一定の治療基準に達した後に中止を検討できるのか.この問題を検討する臨床研究はまだ少ない。
また.レスキュー治療における免疫調整剤の役割もあまり注目されていない。救助療法における免疫調節剤の使用に関する国際的な臨床報告がほとんどないため.国際的な3大肝医学学会のガイドラインはいずれも.薬剤耐性に対する救助療法として免疫調節剤の使用を推奨していない。実際.我々の臨床研究によって.免疫調節剤.特にインターフェロンは薬剤耐性後のレスキュー療法として位置づけられるべきものであることが示されました。特に.インターフェロンの投与コースは比較的固定されており.長期間の投薬は必要ありません。また.一部の患者では.明確な耐性株.HBeAg血清学的転換.あるいはHBsAgの消失が達成できるため.ヌクレオシド類似薬では達成困難な治療エンドポイントになります。
6.エビデンスに基づく医療のレベルは高くない：一般に.現在救助療法を研究している情報のほとんどは.厳密にデザインされた二重盲検比較臨床試験によるものではなく.いくつかの薬剤はin vivoの大規模サンプル試験がない（tipifudin.entecavir.tenofovir.adefovir）。ラミブジン耐性に対する救済療法も.ほとんどがHBeAg陰性のB型慢性肝炎患者からのものであり.HBeAg陽性患者に対するこれらの救済療法レジメンの長期有効性については.よりエビデンスに基づいた医学的根拠が必要である。
VI．救助療法プログラムの今後の設計
将来的には.薬剤耐性患者における異なる救助療法の有効性と安全性を比較するために.より前向きな多施設共同臨床試験を計画する必要があります。例えば.南方病院のHou Jinlin教授が主導し.HBeAgラミブジン耐性患者における長時間作用型インターフェロンとアデホビルの有効性と安全性を比較するために中国と香港で行われた多施設無作為対照臨床試験などです。中間解析の結果
ラミブジン耐性患者を対象に.テノホビル.ラミブジン＋テノホビル.エンテカビル＋テノホビルの3レジメンの有効性・安全性を欧米で実施するセンターがある。また.ラミブジン耐性患者を対象としたアデフォビル＋エンテカビル.アデフォビル＋ラミブジン.エンテカビルの有効性と安全性を比較する多施設共同臨床試験も計画されています。
アデフォビル.エンテカビル.チピフォビル.テノフォビルの投与期間が長くなるにつれ.耐性問題が明らかになり.ラミブジン耐性試験の経験と同様に.今後.これらの薬剤に対する耐性に対する救済療法の臨床試験を追加する必要があると考えられます。