1.TSHD7Aが特発性膜性腎症の新たなバイオマーカーに
2009年.ボストン大学医学部のLH.
Beckらによって同定されたphospholipase
A2
receptor
1（PLA2R1）が.成人特発性膜性腎症（IMN）の病因における主要自己抗原であると示されたが.その後一連の研究で.IMN患者の約30％がPLA2R1の循環自己抗体を持っていないことがわかってきている。
この患者群におけるPLA2R1に対する自己抗体の存在については不明である。 2014年11月.New
England
Journal
of
Medicine（NEJM）にLH
Beck氏らの研究が再掲載され.驚くべき新知見が得られました。
研究チームは.抗PLA2R1抗体陰性のIMN患者15名（欧州6名.米国9名）の血清中に250kDのグロメリンを確認しましたが.抗PLAR21抗体陽性のIMN患者74名.他のタイプの糸球体疾患76名.健康対照44名の血清は.この抗原を認識しませんでした。
質量分析により.この抗原は1型血小板反応性タンパク質7Aドメイン（THSD7A）であることが確認された。
抗PLA2R1抗体陰性のIMN患者15名の腎臓穿刺試料を免疫組織化学的に解析した結果.THSD7Aはポドサイトに存在し.これらの腎臓穿刺試料から分離したIgGはTHSD7Aを特異的に認識していた。
さらに.血清抗PLA2R1抗体と同様に血清抗THSD7A抗体の力価もIMNの活性と相関することが明らかにされた。
抗PLA2R1抗体陰性のIMN患者においてTHSD7Aが検出されたことは.THSD7AがIMNの病態における別の自己抗原である可能性を示唆している。 2.
血漿中suPARはFSGSの診断バイオマーカーではない
2011年.マイアミ大学ミラー校のC.
Weiらの研究チームは.特発性FSGSの成人患者において血漿中可溶性ウロキナーゼ型フィブリノーゲン活性化受容体（suPAR）レベルが有意に高いことを初めて見出し.suPARが特発性FSGSの疾患進行と関係する可能性を示唆しました。
この知見は.その後.欧米でも発表されました。 suPARは.特発性FSGSの病因となる自己抗原として考えられており.そのバイオマーカーとして特発性FSGSの診断と治療に期待が寄せられています。
しかし.2014年4月にKidney
Internationalに掲載されたベルギー.日本.インドの3つの臨床試験では.特発性FSGSの診断バイオマーカーとしてのsuPARに疑問が呈されました。 ベルギーのMeijers氏らのチームは.生検でFSGSが証明された患者54人とFSGSでないCKD患者476人を対象とした。
患者の血漿suPAR値は.腎疾患の種類にかかわらずeGFR値と負の相関があり.同じeGFRの範囲内では特発性FSGS患者と非FSGS患者で血漿suPAR値に有意差がないことから.患者の腎機能の違いを考慮した血漿suPAR値は特発性FSGS例と非FSGS例を識別できないことが明らかになりました。
FSGSの症例。 生検で証明された糸球体疾患患者69名（FSGS38名.MCD11名.IgA11名.膜性腎症9名）を対象とした日本からの研究でも.異なる病型の糸球体疾患患者において血漿suPAR値と患者のeGFR値には負の相関が観察されました。
eGFRが正常な患者では.血漿中のsuPAR濃度はFSGS患者や他の病型と健常対照との間に有意な差はなかった。
この研究は.血漿suPARレベルが.eGFRの正常範囲内ではFSGSと他の糸球体病変のタイプを区別しないことを示唆している。 異なるタイプのネフローゼ症候群の子供469人と健康な子供83人を対象としたインドの別の研究では.すべてのタイプのネフローゼ症候群の子供の半分以上（49.7％〜68.1％）が血漿suPAR値の上昇（3000pg/ml以上）を示し.この割合は病的タイプによって有意な違いはないことが明らかになりました。
さらに.血漿中suPAR濃度の上昇は.導入療法の寛解期にも減少しないことが判明した。
3つの研究を総合すると.血漿中suPAR値はFSGSと他の病的糸球体疾患の鑑別に有効ではなく.したがってFSGSの診断バイオマーカーとしては使用できないことが示唆された。 3.ネフローゼ症候群におけるリツキシマブとタクロリムスの使用
再発性またはホルモン依存性のネフローゼ症候群患者は.難治性の糸球体疾患群として長い間臨床医と患者を悩ませてきました。
従来は.ホルモン剤の長期使用や従来の免疫抑制剤に伴う重篤な副作用に対処しなければならなかったため.より効果的で安全な新しい治療法が緊急に求められています。
リツキシマブは.2012年にKDIGOガイドラインに含まれて以来.非常に期待されていますが.関連する多施設共同無作為化二重盲検比較試験は非常に少ない状況です。 2014年4月.米国腎臓学会誌（JASN）にイタリアからのコホート研究（Nephrotic
Syndrome
of
Steroid-Dependent
or
Frequently
Relapsing
Minimal
Change
Disease
Or
Focal）が掲載されました。Segmental
Glomerulosclerosis
Study（NEMO）[8]は.再発性またはホルモン依存性のネフローゼ症候群患者30名（成人2名.MCD/MesGN
22名.FSGS
8名）を対象とし.全員にリツキシマブ（375mg/㎡）とホルモンまたは免疫抑制剤（28名に1mg/㎡を併用）を投与したもので.その結果は以下の通りでした。
全例にリツキシマブ（375mg/m2）とホルモン剤または免疫抑制剤を併用し（リツキシマブ1回投与28例.2回投与2例）.各自の前後対照を行いました。 1年間の追跡調査後.すべての患者が寛解状態にあり.リツキシマブ投与前と比較して.一人当たりの年間再発回数が有意に少なく（2.5
vs.
0.5,
P<0.001）.一人当たりのホルモン維持量が有意に少なく（0.27
mg/kg
vs.
0
mg/kg,
P<0.001）.一度の寛解誘導に要するホルモン累積量も有意に少なくなりました（図4）。
NEMO試験は.再発性またはホルモン依存性のネフローゼ症候群の成人または小児患者において.リツキシマブが再発防止および免疫抑制剤の使用量削減に有効かつ安全である可能性を示唆するものです。 2014年10月.日本の李島勝元氏らのチームが.小児期発症の難治性ネフローゼ症候群（RCRNS）に対するリツキシマブの多施設二重盲検無作為化比較試験をLancet誌に発表しました。Syndrome
Study
(RCRNS
Study)。
本試験では.再発性またはホルモン依存性のネフローゼ症候群の小児患者52名が登録され.試験群にはリツキシマブ（375mg/m2）が週1回4週間.標準ホルモン療法と併用投与され.対照群にはプラセボが週1回4週間.標準ホルモン療法と併用投与されました。 1年間の追跡調査後.無再発期間の中央値は.リツキシマブ投与群がプラセボ投与群よりも有意に長く（267日.95%
CI
223C374
vs
101日.95%
CI
70C155.p<0.0001）（図5）.重篤な有害事象発生率は両群間で有意差はなかった（p=0.36）。
は.小児における再発性またはホルモン依存性のネフローゼ症候群の治療薬として有効かつ安全な薬剤です。 2012年に発表されたKDIGOガイドラインでは.特発性膜性腎症の第二選択薬として.タクロリムスとシクロスポリンの両方が挙げられています。
特発性膜性腎症に対するタクロリムス単剤の唯一のRCT（2007年）では.試験対象患者数が48人と少なかったが.タクロリムス単剤群と支持療法群で寛解率が有意に高かった。
スペインでは.特発性膜性腎症に対するタクロリムス単剤の多施設共同試験（GLOSEN試験）において.有望な結果が得られた。 生検で証明された特発性膜性腎症で腎機能が安定している122名の患者を試験に登録し.タクロリムス単独で治療した。
平均30ヶ月の追跡の結果.84％の患者さんが寛解を達成し（6ヶ月目.12ヶ月目.18ヶ月目の総寛解率：それぞれ60％.78％.84％）（図6）.このうちタクロリムスとホルモン療法を併用した患者さんの8％が同等の寛解率（18ヶ月目の総寛解率80％）で.患者さんの基準尿蛋白量が低いほど.寛解する可能性は高くなることがわかりました。 また.導入寛解を達成した患者の4％が再発したこと.再発した患者はタクロリムス減量療法開始時の尿蛋白定量が非再発の患者に比べて有意に高いことも明らかになった。
GLOSEN試験は.腎機能が安定した特発性膜性腎症患者に対して.タクロリムス単独投与が有効な選択肢であること.漸減投与期間を延長することである程度再発を防止できることを示唆するものです。