B型肝炎ウイルス（HBV）感染は.依然として世界的に大きな健康上の脅威であり.3億5000万人以上が慢性B型肝炎（CHB）を患い.毎年60万人以上がHBV感染による肝不全.肝硬変.肝細胞癌（HCC）で死亡している。 B型肝炎ワクチンは30年以上使用され.急性HBV感染症は大幅に減少したが.慢性HBV感染者の数は依然としてかなり多い。 中国には慢性HBV感染者が約9,300万人おり.そのうち約2,000万人がCHB患者である。 B型肝炎をどのように「治癒」させるかという問題は.長年にわたって問題となっている。
現段階では.CHBに対する抗ウイルス薬には.長時間作用型インターフェロン（PEG-IFN.免疫賦活療法）とヌクレオシド（酸）類似体（NA.直接ウイルス抑制療法）の2つの主要なクラスがある。 近年.強力なNA（例：エンテカビル.テノホビル）の普及により.HBV DNA複製を効果的かつ持続的に抑制することは困難ではなくなったが.NA治療中の患者におけるHBsAgのクリアランス率は非常に低く（1年間の薬剤使用で0〜3％）.NA中止後にウイルス学的再発がしばしば起こり.NAはしばしば長期.あるいは生涯にわたる適用を必要とする。
4.完全治癒：感染者の体内からHBV cccDNAが完全に除去されること。
CHBに対する既存の臨床的治療選択肢のほとんどは臨床的治癒しか達成できず.それでもCHBの既存の臨床的治癒率はまだ低い。
2015年の「慢性B型肝炎の予防と治療に関するガイドライン」では.CHBの臨床的治癒.すなわち治療中止後の持続的なウイルス学的反応.ALTの逆転を伴うHBsAgの消失.肝組織像の改善を.一部の適切な患者に対して可能な限り追求すべきであると勧告している。
CHBの治療エンドポイントも定義されています：
1.望ましいエンドポイント：治療中止後にHBsAg血清学的転換を伴う.または伴わない持続的なHBsAg消失が得られるHBe抗原陽性およびHBe抗原陰性患者。
2.Satisfactoryエンドポイント：治療中止後にHBeAg血清学的転換を伴う持続的なウイルス学的反応とALT正常化を得たHBe抗原陽性患者.治療中止後に持続的なウイルス学的反応とALT正常化を得たHBe抗原陰性患者。
3.必須エンドポイント：薬剤中止後の持続的奏効が得られない場合.抗ウイルス療法中のウイルス学的奏効（HBV DNAが検出されない）の長期維持。
近年.CHBの「治癒」を達成するために.HBV複製サイクルを標的とした新たな治療法の基礎研究や臨床治癒研究が盛んに行われており.代表的な研究結果の速報値を以下に示す。
I. アポトーシス蛋白阻害剤（cIAP）拮抗剤
cIAPは.TNFが介在する感染細胞の死滅・除去プロセスを阻害することにより.HBV感染細胞の体内除去を妨げることがよく知られている。 シスタチナーゼ活性化因子（Smac）アナログであるビリナパントが.内因性Smacの機能を模倣することにより.マウスモデルにおいてcIAPに拮抗し.HBV感染細胞を排除するよう促すことが判明した。 ビリナパントはまた.4週目までにHBV DNAを検出下限値まで急速に減少させ.同時にHBsAgを検出不能レベルまで減少させ.血清学的にHBsAgへの転換さえも減少させることが判明した。 ビリナパントとETVの併用療法は.単独療法よりもHBV DNAのクリアランスが早く.動物の忍容性も良好であった。
これらの研究は.ビリナパントと他のSmac類似体がCHB治療の新しい薬剤としての可能性を持ち.既存の抗B型肝炎ウイルス薬と併用することでその効果を高めることができることを示唆している。
II.リンパ毒素β（LTβ）受容体作動薬
既存の研究では.肝細胞におけるHBV cccDNAの持続がウイルス再発の主な原因であり.cccDNAは抗ウイルス療法中であっても肝細胞に感染する能力があることが示されている。 このように.ウイルス複製の鋳型となるcccDNAの存在は.HBV持続感染と既存の抗ウイルス薬中止後の再発の主な原因である。 cccDNAの消失はB型慢性肝炎の完治の指標となりうる。cccDNAを標的とする新しい治療法を見つけることが.HBVを完全に消失させる最良の方法かもしれない。
リンパ毒素βは.抗原やマイトジェンなどの刺激によって活性化されたリンパ球や.ある種の腫瘍や自己免疫疾患の場合に産生・分泌されるタンパク質である。 cccDNAの分解を促進し.生体内でウイルスを完全に除去した。 細胞レベルでは.LTβR活性化剤BS1は.HBV感染dHepaRG細胞においてcccDNAを90％減少させた；HBV感染ヒト初代肝細胞（PHH）において.LTβRの活性化は.HBV DNAを減少させ.HBe抗原血清学的転換を促進するだけでなく.cccDNAを95％効果的に減少させた。 ラミブジン（LAM）と比較して.LTβRアゴニストはより持続的な抗ウイルス効果を有し.薬剤中止後のリバウンドは観察されなかった。
動物レベルでは.LTβRアゴニスト抗体ACH6は.HBVトランスジェニックマウスにおいてHBV DNAとHBcAgを減少させた。 LTβRアゴニストによるcccDNAクリアランスのメカニズムは.LTβRの活性化がcccDNAと結合し分解を促進するAPOBEC3の発現を促進することで.ほぼ解明されている。 in vivoおよびin vitroの実験において.LTβRの活性化に伴うアポトーシスやトランスアミナーゼの上昇は観察されなかったことから.LTβRは特異的かつ非細胞毒性的にcccDNAを除去し.CHBのLTβRアゴニスト治療は大規模なアポトーシスや細胞死を引き起こさないことが示唆された。
III.樹状細胞（DC）に基づく免疫細胞療法
CHB患者ではDCが形成不全または機能異常であり.最終的に免疫寛容またはHBV抗原特異的T細胞の欠損を引き起こすことが証明されている。 AkbarらはCHB患者5人を選び.治療開始48週目に46％がHBV DNA転換を.22％がHBe抗原血清学的転換を達成したことを明らかにした。HBe抗原陰性患者の10％がHBsAg陰性転換を.HBe抗原陽性患者の3％がHBsAg陰性転換を達成した。 2人の患者がHBsAg陰性化を達成した。 現在中国では.B型慢性肝炎の治療として.B型肝炎ワクチン感作DCとインターフェロン／ヌクレオシドアナログの併用による多施設共同臨床試験が進行中であり.予備的な有効性が確認されています。
IV.PEG-IFNとNAとの併用または逐次治療
NAでウイルス量を減少させた後にPEG-IFNを併用または逐次投与するレジメンは.HBe抗原血清学的変換とHBsAg減少の点で.NA単独よりもいくつかの利点がある。 多施設共同無作為化オープン試験（OSST試験）では.ETV単剤療法を9～36カ月間投与し.HBV DNA＜1000コピー/mL.HBeAg＜100PEIU/mLを達成したHBe抗原陽性CHB患者は.ETV単剤療法を継続した患者よりも.PEG-IFNを48週間逐次投与した方が.HBe抗原血清学的転換率およびHBsAg低下率が高いことが示唆された。 HBeAg 血清学的転換率（14.9% 対 6.1%）およびHBsAg クリアランス（8.5% 対 0）は.ETV 単剤療法を継続した患者よりも高かった。
別の研究（NEW SWITCH研究）では.1～3年のNA療法後にHBV DNA <200 IU/mLとHBe抗原転換を達成し.その後48週間のPEG-IFN逐次療法を受けたHBe抗原陽性患者のHBsAgクリアランスと転換率は.それぞれ16.2％と12.5％であったことが示唆されています。 抗ウイルス薬レジメンの合理的な最適化は.CHBの臨床的治癒の方向性を示すものである。 したがって.CHBの治癒は不可能ではなく.研究が進めば.より多くのCHB患者が治癒する可能性がある。
つまり.CHB治療の目標は.HBV複製を長期にわたって最大限に抑制し.肝細胞の炎症性壊死と肝線維化を軽減し.肝不全.肝硬変.その他の合併症の発生を遅延させ.減少させることであり.それによってQOLを改善し.生存期間を延長することである。
CHBの完全治癒に向けた現在の問題点としては.cccDNA検査技術の改良.B型肝炎の免疫制御に関する集中的な研究.新薬の継続的な開発などが挙げられる。 B型肝炎の完治には多くの障害があるが.免疫制御と臨床的治癒の追求は患者の長期予後にとってより有益であり.既存の抗ウイルス薬レジメンの最適化と抗ウイルス療法と併用した免疫細胞療法がB型肝炎の完治への道であろう。