疫病との戦い」は.人間とウイルスとの戦いであり.科学的研究と時間との戦いでもある。 新型コロナウイルス肺炎（COVID-19）の発生以来.大多数の科学研究者はこの問題に全力で取り組み.大多数の医療従事者はより多くの命を救うために科学的に薬物療法を行ってきた。 月4日現在.中国では4万9000人以上が治癒している。 同時に.国民は有効な薬の早期導入を強く望んでいる。 今号では.グローバルヘルス創薬開発（GHDDI）のディレクターであり.清華大学薬学院長の丁勝氏をお招きし.新薬の発見と開発の概念.方法.ルールについて解説していただきます。
新薬開発の背景には.厳密な論理と科学的なメカニズムがあります。 2016年に北京で設立されたグローバルヘルス創薬開発研究所（GHDDI）は.ビル＆メリンダ・ゲイツ財団.清華大学.北京市政府が共同で立ち上げた独立運営の非営利新薬開発組織です。 世界トップレベルのリソースを結集し.中国独自の強みを活かして.新薬研究・開発・翻訳のための世界有数のイノベーション・プラットフォームを構築することで.中国を含む発展途上国が直面する主要な疾病課題の解決に取り組んでおり.今年は中国の抗ウイルス薬研究開発にも大きく貢献した。 現在.国民は有効な医薬品の早期発売を強く望んでいる。 では.どのようにして科学的に新しい抗ウイルス薬を開発するのだろうか？
新型コロナウイルスに対する医薬品研究開発戦略
新薬開発に近道はなく.一般的に新薬を開発し.最終的に販売承認を得るまでには.少なくとも10年の研究開発と10億米ドルの投資が必要である。 同時に.新薬開発はハイリスクで失敗率の高い.長く茨の道でもある。 新型コロナウイルスの創薬と開発（臨床試験を含む）は.独自の科学的法則と厳密な論理に裏打ちされた.完全かつ厳密な科学研究システムでもある。
新型コロナウイルス肺炎の発生は非常に攻撃的であるため.迅速な臨床対応と効果的な治療ソリューションが必要である。 同時に.ウイルスとの戦いは長期にわたるものであり.研究者は新規コロナウイルスの創薬・開発において.短期的アプローチと中長期的アプローチの両方を考慮する必要がある。
短期的な研究フォーカス：アウトブレイクに直面した場合.一刻を争う。
「旧薬の新用途」という研究開発戦略を採用すること.すなわち.少なくとも臨床第I相を完了した.一定の安全性が保証された薬剤をさらに検証することで.前臨床研究および臨床研究の一部の時間を節約することができ.薬剤研究開発の時間的コストを大幅に短縮することができ.突然発症する疾患や現在の流行を迅速に緩和するための最も効果的な薬剤研究開発手段である。
中長期的な研究の優先順位：さまざまな集団を対象とし.ウイルスに対して優れた活性と選択性を持つ革新的な治療法の開発と.それに対応する防御的な治療手段は.将来の予防と治療の鍵となる。 同時に.これらの薬剤の有効性を維持するために.薬剤耐性の出現と影響を最小限に抑える必要がある。
新型コロナウイルスに対する潜在的な治療法とは
潜在的な抗コロナウイルス療法は.新型コロナウイルスを直接標的とするものと.ヒトを対象とするものに分けられる。 ウイルスが機能するためには宿主細胞内に侵入して複製する必要があるため.ウイルスが宿主細胞内に侵入してライフサイクルを完了する過程で.ウイルス-細胞レセプター相互作用.遺伝子複製.転写.翻訳などの様々なターゲットに対処する抗ウイルス薬を設計することができる。 上記のようなウイルスに対する創薬に加え.ウイルスによって誘導される免疫反応を標的とすることで.人体に対する治療薬も開発することができる。 ウイルス感染の初期段階では.インターフェロンや自然免疫受容体の活性化を通じて.体内の免疫力を適切に高め／活性化し.ウイルスと闘うことができる。 進行した／過剰な免疫疾患を持つ患者に対しては.免疫抑制剤やメカニズムが.過剰な攻撃にさらされている患者の自己免疫系を調整するために考慮される。 さらに.宿主と病原体が相互に排他的であるようなメカニズム／標的を治療対象とすることも可能である。 現在.この疾患に対する主な治療法としては.それぞれ低分子標的薬.生体高分子薬.遺伝子治療.細胞治療.ハーブ療法.医療機器などがあり.新性冠状動脈炎の治療には以下のような応用が考えられる。
化学的低分子標的薬：低分子標的薬は.現在.新生児肺炎の治療薬として期待されている薬剤の一種であり.いくつかの低分子薬剤が臨床試験段階に入っているが.新生児ウイルスに対する有効性と安全性をさらに検証する必要がある。
タイプⅠ：プロテアーゼ阻害薬
HIVのために開発された抗ウイルス薬であるロピナビル／リトナビル錠（商品名：クリザール）は.ウイルスの複製とウイルスの働きの過程で重要な役割を果たすプロテアーゼ酵素を効果的に阻害することで.ウイルスの集合過程を阻害してウイルスを非感染性にし.最終的にウイルスの感染を防ぐことができる。 ウイルス感染が阻止される。 低用量のリトナビルはロピナビルの肝異化を阻害し.バイオアベイラビリティを高めることができる。 したがって.2種類のプロテアーゼ阻害薬を併用することは.抗ウイルス療法の効果を高める上で有効である。 HIVとネオコロナウイルスのプロテアーゼ活性には類似点があるが.標的構造には違いがある。 したがって.この薬剤が本当に新型コロナウイルスに有効かどうかは.厳密な臨床試験で検証する必要があり.慎重に使用する必要がある。
クラスII：RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRP）阻害薬
レムデシビル（GS-5734）は.ギリアド社が開発したヌクレオシドアナログで.広域抗ウイルス薬である。 この薬剤はエボラウイルス感染に対する臨床試験で使用されたが.結果は満足のいくものではなかった。 リデシビルはRdRPに作用し.ウイルスRNAの複製を阻害することで抗ウイルス効果を発揮する。 これまでの研究でSARSやMERSに対するラルテグラビルの有効性が示されているが.ネオコロナウイルスの触媒部位構造とSARSやMERSの触媒部位構造が類似していることから.この薬剤はネオコロナウイルスの標的に対しても有効である可能性が推測される。 リデシビルの臨床第III相試験は開始されており.今年4月末までに完了する予定である。
また.もう一つのRdRP阻害剤であるファビピラビル（旧称「ファビピラビル」.Favipiravir）は.市販されている広域抗ウイルス薬の一種で.重症インフルエンザ患者や薬剤耐性患者に対して良好な治療効果を示し.宿主細胞内でのウイルス複製を阻止する効果もあり.現在.新型コロナウイルスに対する臨床試験が行われている。
第3のカテゴリー：宿主を標的とした抗ウイルス薬
上記2種類の薬剤に加えて.宿主を標的とすることで新型コロナウイルスと宿主の相互作用を調節し.ウイルスがヒト細胞に侵入するのを効果的に阻害できる低分子薬剤のクラスもあり.これらも一定の治療効果が期待できる。 これには.70年以上も臨床使用されている抗マラリア薬のクロロキン.自己免疫疾患の治療に使われるヒドロキシクロロキン.インフルエンザウイルス用に開発されたアビドールなどがある。 これらの薬剤は.ウイルスのヒト細胞への侵入を標的とし.標的の作用の間に細胞融合があり.ある程度の安全性も保証されている。 現在.臨床治療が急務となっていることから.このような薬剤が第6版の診断・治療プログラムに含まれている。
生体分子医薬品：これらの医薬品は特異性が高く.体内での持続性や付着性が高いが.製造コストが高く.標的も細胞膜や膜外にしか作用せず.細胞内に入ることができないため限界がある。 ネオコロナウイルスの研究において.関連する特異的抗体は見つかっておらず.臨床試験も行われていない。 一方.新型肺炎球菌に対して有効な抗体を十分な濃度で持つ一部の回復患者の血漿から中和抗体を抽出することで.潜在的に有害な成分を除去し.重症患者の治療に用いることは可能であるが.大規模に普及する可能性は低い。
遺伝子治療は.近年開発された病気の治療法であり.通常は遺伝子を改変して欠損した機能を補ったり.遺伝子の機能を高めたりするもので.精密遺伝子編集など様々な様式が開発されている。 しかし.新型コロナウイルスに対する遺伝子治療は現在のところ行われておらず.一般的には慢性的かつ長期的なウイルス感染に対して.病原体が細胞に感染する能力を失うようにヒト細胞の遺伝子編集を行ったり.RNA干渉によってウイルス遺伝子の発現を抑制したりする方法が用いられている。
また.細胞治療も近年開発された病気治療の手段であり.そのひとつは.幹細胞を用いるなどして.欠損した細胞を補充・置換することである。もうひとつは.細胞を補充・置換しない移植細胞から分泌されるサイトカインによって身体の免疫系を調節し.その後.そのような移植細胞が消失することである。 また.CAR-T細胞によるがん細胞の特異的な認識と除去のように.移植細胞が特定の有害な細胞を攻撃するように標的化される可能性もある。 細胞療法は.例えば間葉系幹細胞による免疫調節など.新生コロニー炎の治療で研究されている。 将来的には.特定の幹細胞による組織修復や再生も考えられる。幹細胞由来のオルガノイドは.疾患モデルや薬剤スクリーニングに利用できる。
保護的「治療」：長期的には.研究者は感染後に薬で患者を治す方法だけでなく.人々がウイルスに感染しないようにする方法も考える必要がある。 保護療法は健康な人に対する薬物介入であるが.高い安全性が要求される。 例えば.ワクチンは一般的な防御療法の一種である。 抗ウイルス薬による防御や免疫調節による防御も含まれます。 技術の進歩に伴い.ワクチンの開発スピードは速くなっていますが.研究のリスクは依然として高いままです。 動物実験が終了した後でも.集団を保護するどころか.感染症を悪化させた例もある。 したがって.臨床における安全性と有効性の厳密な評価が依然として必要である。 抗ウイルス薬の安全性と有効性が確立された後.これらの薬剤の防護臨床試験を選択的に実施することは理にかなっている。 また.流行終息後の設備投資不足や.大量生産技術のコストなど.本当に市場に投入できるようになるには数カ月から数年かかるといった問題に直面する可能性もある。
医療機器による治療：この新型コロナウイルス肺炎の重症・重篤患者の治療には.薬物療法に加え.酸素療法.侵襲的人工呼吸.体外膜肺酸素療法（ECMO）.循環補助などの医療機器による呼吸補助療法も重要な役割を果たした。
漢方治療：新型コロナウイルス肺炎は.漢方医学では「流行性」疾患に属し.その研究理念は西洋医学のそれとは異なり.明確な目標に向かうのではなく.系統的な方法で病気を治すことを目的としている。 全国の漢方診断・治療プログラムを総括・分析し.各地の治療経験や効果的な処方を整理・選別した上で.患者の綿密な観察と治療を通じて.厳密な臨床試験で薬の有効性と安全性を判断する必要がある。 具体的な薬が利用可能になる前に.薬の臨床使用について何ができるのか？
医薬品開発にとって.臨床試験は必要なプロセスである。
医薬品の開発において.臨床試験は必要なプロセスであり.医薬品の適応症.安全性.有効性が十分に検証されなければ.医薬品の大量使用は非常に危険である。
しかし.臨床試験には多くの課題もあります。 無作為化.対照.二重盲検」を特徴とするランダム化比較試験（RCT）は.薬の有効性を検証する上で現代医学の「ゴールドスタンダード」である。 しかし.RCTは.時間.臨床デザインの厳密さ.非合理的な対照選択と無作為化.不十分なサンプルサイズ.変数の不十分なコントロール.臨床結果指標の不確実性.倫理的問題など.多くの課題も抱えており.臨床研究のエビデンスの質を損ない.症例資源の浪費を招き.患者の治療に影響を及ぼすことさえある。
このような背景から.レトロスペクティブなコホート研究や症例対照研究を通じて.より多くの患者の実績を観察し.予備的な判断を下すために.データ統合というリアルワールドエビデンスを用いることは.RCTを補完することができ.ある薬が有効である可能性が高いかどうか予備的な判断を下すことができ.臨床試験の開発者が臨床試験のデザインを改善・最適化するのに役立ち.リアルワールドでの臨床試験の結果を高めることができる。 また.臨床試験開発者が試験デザインを改善・最適化するのに役立ち.実社会における臨床試験結果の外挿を強化する。
同時に.臨床試験は確立された研究戦略に厳密に従わなければならず.標準化された科学的かつ秩序ある方法で実施されなければならない。 しかし.臨床試験で有効性が証明された医薬品がないような緊急の伝染病の場合には.「適応外使用（すでに販売されている医薬品を承認された適応外で使用することを指す）」や「同情的使用（まだ販売されていない医薬品を特別な状況下で一定の治療目的で使用することを指す）」といった解決策を採用することができる。
創薬と薬剤開発は完全かつ厳密な科学研究システムであり.特有の科学的法則と厳格な論理に裏打ちされている。 さらに.新たな感染症の発生が国民経済にもたらすコストは.多くの医薬品の開発コストよりもはるかに大きい。 したがって.このような公衆衛生や主要な感染症については.早期の準備研究開発が極めて重要であり.国家レベルでの中長期的な戦略配置.全体計画.合理的な資源配分.持続可能な研究投資にかかっている。
猛威を振るう新型コロナウイルスの流行に直面し.GHDDIと清華大学薬学院は手を携えて.関連技術プラットフォームと創薬リソース.その他の新薬の発見・開発能力を.社会各界と協力して新型コロナウイルスの創薬・開発を加速させることを目指し.地域全体の研究機関や研究者に正式に開放した。 1月末には.新型コロナウイルス研究のためのワンストップ研究データ・情報共有プラットフォーム「Targeting 2019-nCoV」が正式に開始され.新型コロナウイルスの世界的な研究進捗状況のリアルタイム追跡.新型コロナウイルスの標的の分析.3Dモデリングデータ.過去のコロナウイルス創薬データのダウンロード.創薬戦略のレビューなどが網羅されている。 また.臨床関係者や一般市民は.関連情報をリアルタイムで追跡・照会することができる。
ソース：光明日報