前立腺癌（Pca）に対する内分泌療法は.1941年にカナダの医師HugginsとHodgesによって初めて報告されて以来.60年以上にわたり臨床の場で広く用いられている[1]。 現在.進行性Pcaの治療は.アンドロゲンの前立腺がん細胞への増殖促進作用を低減または除去することを目的とした内分泌療法が主流となっています。 主な治療法は.デポ剤治療.抗アンドロゲン薬治療.最大限のアンドロゲン遮断.間欠的アンドロゲン遮断.アンドロゲン非依存性前立腺癌の治療などです。 本稿では.この研究分野の最新の考え方をレビューする。
1.デスマザーリング
デポ剤治療の目的は.血清中のテストステロン（Testosterone.T）濃度をデポレベルまで低下させることである。 一般に.Tが処理前のベースライン値の5％～10％未満に減少すると.破壊的なレベルであると考えられている。 しかし.Tの枯渇レベルが50ng/dl以下.あるいは20ng/dl以下を標準とすべきとの意見もある[2]。 減圧には.外科的なものと薬理学的なものがある。
1.1 手術によるデバルキング 両側睾丸切除術の使用は.現在でも国内外の進行性Pcaデバルキング治療のゴールドスタンダードで.体内のTの90-95%を除去し.Pca骨転移による疼痛を大幅に軽減することができます。 両側睾丸摘出術または両側精巣精細管剥離術の後.Pca患者では血清Tと遊離テストステロン（FT）がそれぞれ92.27％と92.26％減少し.ジヒドロテストステロン（DHT）は58.36％の減少にとどまりました[3]。 これは.副腎網様体部で生成されたDHTは.デバルキング処置では除去されないため.最大のアンドロゲン遮断または完全なアンドロゲン遮断を達成するためには.デバルキング処置後に薬剤を追加する必要があるからです。
1.2 薬理学的除神経とは.エストロゲン薬や黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログを使用し.精巣を除去せずにアンドロゲンの生産を阻害し.T濃度が除神経のレベルに達するようにすることです。
1.2.1 エストロゲン療法 エストロゲンは.下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）の分泌を抑制し.血中 T を減少させることにより.Pca の治療に使用することができる。 最も一般的に使用されるエストロゲンはdiaethylstilbestrol（DES）で.安価で効果が高く.経済的に余裕のない患者には良い選択肢である。DESの投与量は1mg/日に減らし.心血管系の毒性を抑えるためにaspirin 75mgが使用される。
DESはかつて古典的なデポ剤でしたが.心血管系疾患（心筋梗塞.脳血栓.肺梗塞など）を引き起こす可能性があるため.その広範な臨床使用は制限されてきました。 LHRHアナログはエストロゲンと同様の効果を持ち.心血管系の合併症もないため.LHRHアナログの使用とともに漸減し.現在では薬理学的デポの第一選択として使用されなくなりました。
1.2.2 LHRHアナログには.LHRHアゴニスト（LHRH-a）とLHRHアンタゴニストがあります。ゴセレリン（ゾラデックス）3.6mgとロイプロリド（エナントン）3.75mgは.LHRH-aによく使用されます。 また.トリプトレリン（商品名：デフェレリン.3.75mg）を4週間隔で皮下投与する。
LHRH-aは最も広く使われているデポ剤で.下垂体ゴナドトロピン産生細胞上の受容体に結合し.治療初期にゴナドトロピンの一過性の放出と血清Tの上昇を引き起こします。 これはこれらの薬剤の主な副作用であるため.最初の2週間は抗アンドロゲン療法を行う必要があります。 LHRH-a投与後約1週間で.LHRHレセプターが減少し.下垂体のLHRHに対する反応が徐々に低下し.3～4週間後にデポッティングの効果が得られます。 中国では.患者が外科的な減圧手術を拒否し.経済的に許容される場合にのみ使用されます。 さらに.LHRH-aを注射された患者の約10％はデポレベルに達せず.外科的なデポ治療が必要になることもあります[4]。
LHRHアンタゴニストは.アゴニストと同様の作用機序を持ちますが.その特異な分子構造により.一過性のT上昇や臨床症状の増大を招きません。 アバレリックス（商品名プレナクシス）は.プレシス・ファーマシューティ カルズ社が開発し.2003年に米国FDAから承認された純粋なLHRHブロッカーで す。 アバレリックスは.進行性前立腺癌の治療において.他に代替療法がない場合に使用される薬剤です。 適応症：他のホルモン療法が無効で.かつ外科的切除術を拒否された進行性前立腺癌に対する対症療法。 フェリング社が開発したデガレリックスは.2006年2月に第III相臨床試験を開始しました。 デガレリックスは.1年間継続して投与することにより.前立腺特異抗原（PSA）を持続的に低下させるとともに.T値を速やかに抑制することが可能です。 疲労感などの主な副作用は.T値の低下によるものです。 重篤な毒性作用や局所・全身性の過敏症は認められておらず.他のLHRH遮断薬のようにヒスタミン遊離を引き起こすこともありません[6]。
2.抗アンドロゲン薬治療
抗アンドロゲン薬（＝アンドロゲン受容体遮断薬）は.使いやすく.副作用も少なく.睾丸摘出後の患者の心理的異常を回避できることから.臨床で広く用いられています[5]。 前立腺がん細胞の核にあるアンドロゲン受容体に結合し.がん細胞に対するTおよびDHTの成長促進作用を抑制することができます。
ステロイド系抗アンドロゲンは酢酸シプロテロン（CPA）に代表され.酢酸メゲストロール.酢酸メドロキシプロゲステロンなどがありますが.全体的な効果はCPAより低くなっています。 CPAは血清Tを低下させるため.性的関心の低下.勃起不全.乳房痛.心血管毒性.少数の患者では肝障害などの副作用がある。
2.2 非ステロイド性抗アンドロゲン剤 一般的に使用されているのは.フィブラミド.ビカルタミド.ニルタミドである。 これらの薬剤は.単一作用でアンドロゲン受容体にのみ結合するため.純粋な抗アンドロゲン薬とも呼ばれています。 最大の利点は.患者の性機能を維持し.心血管の副作用がなく.血栓症を引き起こさないということです。
2.2.1 フルタミド（商品名：フゼオール.旧名：レチノイド） 推奨用量は250mg.1日3回で.現在最もよく使用されている抗アンドロゲン薬である。 肝臓で薬物活性型ヒドロキシフルタミドに変換する必要があるため.内臓毒性がある。 トランスアミナーゼなどの軽度の肝障害は投与中止後に自己回復することが多いが（発症率約10％）.フルタミド投与後の致死的肝障害の発症率は3/10000と一般集団の10倍と報告されているので.服用中は定期的に肝機能をチェックする必要がある。
2.2.2 ビカルタミド（商品名：カソデックス.50mg qd）は.現在使用されている選択的抗アンドロゲン薬で.アンドロゲン受容体への親和性がフィブラミドの4倍も強い薬です。 このことから.両薬剤はアンドロゲン受容体の作用部位が異なることが示唆されます。 ビカルタミドは.フルタミドと比較して.進行性Pca患者におけるQOLの改善.PSAコントロール率.症状緩和の効果は同等ですが.肝毒性などの副作用はフルタミドより低く.現在.ビカルタミドの安全性と忍容性は最も優れていると考えられています。
2.2.3 ニルタミドは.導入用量として1日300mgを4週間.維持用量として1日150mgを投与します。ニルタミドは.生体内で化学構造の代謝変化の影響を受けにくく.受容体に対する効果が長く続きます。ニルタミドは.外科的または化学（LHRHアナログと）デポと併用すると.より完全な末梢性の抗アンドロゲン効果.すなわちデポ後副腎皮質から依然として分泌されるアンドロゲンの効果を阻害することが可能です。 また.LHRH アナログの作用後最初の数日間に起こる血清 T の上昇と Pca の悪化も抑制します。 その結果.より完全な効果を得ることができるのです。 転移性Pcaに適応され.手術やケミカルデバルキングと併用することができます。
3. 最強アンドロゲン遮断薬（MAB）治療
MABは.トータルアンドロゲンブロックまたは複合アンドロゲンブロック（CAB）とも呼ばれ.精巣と副腎から分泌されるすべてのTのアンドロゲンに対する作用をブロックすることを目的としています。 男性では.Tの90％～95％が精巣で.残りの5％～10％が副腎で産生されます。 手術と薬物によるデブリードメントは同等ですが.どちらも副腎由来のTには効果がありません。このことは.アンドロゲン遮断だけでは不完全であり.この部分的アンドロゲン遮断は.アンドロゲン非依存性の腫瘍細胞を急速に増殖させる可能性があると考えられ［9］.内分泌療法の失敗につながるとされています。 内分泌療法の失敗 現在.MABは進行性Pcaの患者さんに対する最も一般的な内分泌療法になりつつあります。
Janknegt試験の結果では.睾丸摘出と腫瘍の緩やかな退縮を併用した方が.睾丸摘出単独より有意に有効であることが示されました。 現在.MABは主に進行・再発のPcaに対して.根治手術前のネオアジュバント内分泌療法や放射線療法を併用したアジュバント内分泌療法に使用されています。 しかし.MABが内分泌療法単独よりも有効であるかどうかは.まだ議論の余地があります。 欧米前立腺共同臨床試験グループ（PCTCG）［12］は.27の無作為化臨床試験の局所進行性または転移性Pca患者8,275人を対象に.完全アンドロゲン遮断と単一除神経の比較を行ったこれまでで最大のメタ解析を行い.MABで治療した患者の5年生存率は.単剤または手術のみを受けた患者よりわずかに高く25.4％と発表しています。 その差は.統計的に有意ではありませんでした。 そして.MABの長期治療には.「治療費が高い」「アンドロゲン非依存になることが避けられない」「QOLが悪化する」という3つの明確なデメリットがあるのだそうです。
4.間欠的アンドロゲン遮断（IAB）療法
IAB治療とは.Pca患者が一定期間内分泌療法を受けた後.血清Tが枯渇し.PSAが正常値を下回り.治療を中止する循環的治療法である。 IABは現在.文献上では間欠的アンドロゲン除去（IAD）または間欠的アンドロゲン抑制（IAS）と呼ばれています。
MAB治療により.ほとんどのPca患者さんは最終的にアンドロゲンに依存しない前立腺がん（AIPC）を発症します。 最近の研究では.MABは前立腺がん細胞を非アンドロゲン依存性に進行させることはないものの.性欲減退.インポテンス.疲労.うつなど患者のQOLを低下させ.コストもかかることが明らかになっています。 そのため.間欠的なアンドロゲン遮断は.腫瘍細胞の非ホルモン依存性細胞への移行を長引かせることが提案されています。 最近の第III相臨床報告では.局所進行性・転移性疾患で内分泌間欠療法を受けた患者の51ヶ月の追跡調査における生存率は.継続療法を受けた患者と同等であり.最初の治療後にPSAが2ng/ml以下になった患者の82％が治療なしで生存していることが示されています。 本研究は.IABが患者にとって低コストで生存期間と薬剤耐性の出現を延長させ.より良いQOLをもたらす実用的な治療戦略であることを示しています。
現在.海外でのIAB治療の選択肢は.Pca患者に対する薬理学的なデポ剤とアンドロゲン受容体遮断薬による間欠的治療の組み合わせとなっています。 IABの各サイクルの治療期間や治療中止の基準はそれぞれ報告されており.中国での治療中止の推奨基準はPSAが0.2ng psa=””>4ng/mlになったら新しいサイクルの治療を開始することです。 IABによる再治療の基準も様々です。 かなりのばらつきがあり.一般的には患者の臨床ステージと治療前の血清PSA値に応じて個別に対応する。治療前の血清PSA値が低い患者は血清PSA値が初期レベルに達した時点で治療を再開.治療前の血清PSA値が高い患者は血清PSA>20ug/L程度で治療を再開.治療3ヶ月の血清PSA <4ug psa= 1.5%。 "">10ug/L; PSA >20ug/Lの無症状者はすべて治療を再開する。