肺がんは現在.世界で最も死亡率の高い腫瘍の一つであり.その患者の80％が非小細胞肺がん（NSCLC）である。化学療法と分子標的薬の開発と応用.および集学的統合治療モデルの開発により.NSCLCの治療効果は向上していますが.患者さんの全体的な予後は依然として悪いままです。近年.腫瘍の分子生物学的な研究が深化し.NSCLCの治療はますます個別化されてきています。集学的治療がますます重要な役割を果たすようになっています。 NSCLCに対する補助化学療法 NSCLC Research Collaborative Group（1）は.1995年に8つの臨床試験のメタアナリシスを発表し.合計1,394人の患者が術後複合化学療法を受けたが.その結果.プラチナ製剤含有レジメンの全リスク比（HR）は0.87（P=0.08）.すなわち。死亡リスクを13％減少させ.2年生存率は3％（95％信頼区間：0.5〜7％）.5年生存率は5％（95％信頼区間：1〜10％）増加することが示されました。 これらの結果は.NSCLCに対するアジュバント化学療法に対する腫瘍学者の関心を呼び起こし.その後.アジュバント化学療法の役割を評価するために一連の臨床試験が実施された。日本の肺癌研究グループ（2）（LCRG）が行った979例のI期肺腺癌に対する前向き無作為化比較アジュバント化学療法研究では.UFT経口投与によるI期B患者のアジュバント群およびコントロール群の5年生存率はそれぞれ84.9％と75.3％となり.統計的に有意差があったが.I期A患者のアジュバント群の5年生存率は有意に改善されなかった。 2003年から.一連の大規模ランダム化第III相臨床試験により.NSCLCの完全切除後の白金製剤を含むアジュバントレジメンの価値が確認された。IALT試験(3)では.術後の第二世代白金製剤2剤併用レジメンが手術患者の5年生存率を4.1％増加させることが最初に示され[w1].その後JBR10試験(4)とANITA試験(5)でそれぞれII-IIIA期のNSCLC患者に対するビンクリスチン＋シスプラチンの術後補助化学療法は統計的に有意な5年生存率の向上を認めたが.IB期の患者については有用性が認められなかった[w2]。CALGB9633試験[w3]（6）では.パクリタキセル＋カルボプラチンのレジメンにより.IB期のNSCLC患者の4年生存率が12％改善された。しかし.最終的な研究追跡調査5年後の生存率は.アジュバント化学療法群59％.手術単独群57％（P=0.375）.生存期間中央値95ヶ月対78ヶ月（P=0.10）とネガティブな結果であった。これは.早期NSCLC.特にIB期NSCLCに対するアジュバント化学療法に一石を投じるものである。IB期NSCLCにアジュバント化学療法は必要なのか？現在のエビデンスに基づく医学的根拠から.IB期NSCLCに対してアジュバント化学療法を標準治療とすべきではない。ただし.CALGB9633の層別化試験では.原発巣が4cm以上のIB期NSCLCに対してアジュバント化学療法が有効であると結論付けられているが.この臨床試験ではレトロスペクティブな解析に過ぎず.明確な結論はまだ出ていない。 Pignonらによる5つのランダム化比較試験のメタアナリシス（7）では.シスプラチンベースの術後補助化学療法は患者の生存期間を有意に延長し.その効果の程度は腫瘍のステージと相関し.II-IIIA期の患者において最も効果があり.術後5年生存率が43.5％から48.8％に増加したが.IA期の患者では効果がなく.その効果はシスプラチン併用療法の種類とは相関していないことが示されている。また.有効性とシスプラチン併用療法の種類には相関がなかった。また.このメタアナリシスにより.シスプラチンの用量は合計で300mgを超えなければならないことが初めて明らかになった。現在.NSCLCにおける術後補助化学療法では.ビンクリスチン＋シスプラチンのレジメンが最も確実とされている。 早期非小細胞肺癌に対する低侵襲手術療法の進歩 早期肺癌の手術療法における低侵襲技術の応用。低侵襲手術は.手術の発展におけるホットスポットの1つです。肺がんの外科治療において.従来の後側方開胸では広背筋や前鋸筋まで切る必要があり.外傷性が高く.患者は術後に痛みに苦しみ.そのQOLはさまざまな程度に影響される。総合的な肺がん治療の過程では.生存率とQOLを等しく重視するという原則が常に貫かれなければならない。早期NSCLCの治療では.低侵襲技術が急速に発展しており.低侵襲治療の成功は患者の生存率を低下させないだけでなく.患者のQOLを大きく向上させることができます。胸壁筋を温存した小切開開胸術は.一般的に用いられる低侵襲手術法である。腫瘍部位や美容上の要求に応じて.腋窩垂直切開.前外側切開.前鋸筋温存後外側切開などを選択し（8）.切開長は10～15cm程度である。小切開胸腔手術は胸壁筋への外傷が少なく.切開部の治癒が早く.呼吸機能や上肢運動機能の回復が早く.入院期間も短くて済む。肺がんの手術方法の発展方向(9)。 1990年代以降.テレビ胸腔鏡技術は急速に発展し.その応用は胸腔内良性疾患の治療や腫瘍の局所切除にとどまらず.早期肺癌.特にI期肺癌の外科治療にも一定の価値を持つようになった。この手術の胸部切開はさらに縮小され.胸壁の筋肉はほぼそのまま残り.肋骨は外からの引っ張り力から保護されます。I期肺がんに対するテレビ胸腔鏡下肺葉切除術は.満足度が高く.侵襲が少なく.患者の回復が早いことが予備的研究により示されている（10）。標準的な胸腔鏡下肺葉切除術では.肺葉の完全切除だけでなく.開腹手術で行われるような切断された気管支だけでなく血管の分離結紮を行う必要がある(11)。テレビ支援胸腔鏡手術（VATS）の適応はI期の原発性肺癌であり.Mckenna（11）は.肺癌で全身状態が悪い高齢者は.従来の開胸手術よりVATS肺葉切除術に耐えられると示唆している。VATSの典型的な禁忌は.6cm以上の腫瘍.術前補助化学療法や術前補助放射線療法を受けた患者.病理学的に確認された肺門リンパ節転移.中枢性肺癌などである。開胸手術がVATSより優れているか劣っているかについては議論があり.VATS反対派は.無腫瘍原則に反する安全性の低い手術であり.開胸手術以上の利益は得られないと主張している。賛成派は.VATSは肺がんに対する安全で効果的な治療手段であり.無作為化前向き臨床試験のデータは不足しているが.術後の回復過程と時間は開胸手術と同等かそれ以上であることを示唆する十分な証拠があると主張している。. ドイツの無作為化臨床試験(13)では.VATSは従来の開胸に比べ.術後合併症が有意に減少することが示された。また.日本の研究では.VATSのコストだけでなく.術後の痛みも開胸手術に比べ軽減されると結論付けています(14)。同済大学上海肺部病院胸部外科は.VATS肺葉切除術を早くから行ってきたため.より成熟した経験を積んでおり.VATSは従来の開胸術に比べて合併症が少なく.入院期間も短いことを最近の報告で明らかにしている(15)。しかし.胸腔鏡手術では縦隔リンパ節の組織的なクリアランスが難しく.その長期的な有効性についてはさらなる検討が必要であり.現状では開胸手術に取って代わることはできない。肺がんに対する低侵襲手術は.術者の手術可能領域が狭いこと.術中解剖や合併症管理が難しいこと.術者の確かな手術技術が必要なこと.手術麻酔の要求度が高く.患者は手術中に良好な筋弛緩状態にあることが必要で.ハード面の施設・設備が充実していなければならず.治療費が高くなることが課題となっています。 分子標的治療の新たな展開 近年.肺がんに対する分子標的治療が急速に発展し.まず低分子の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であるゲフィチニブやエルロチニブが.そして高分子の血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体ベバシズマブが進行NSCLCに著しい有効性を示すようになった。 NSCLCの術後補助療法において.従来の細胞毒性薬と新しい標的治療薬を相乗的に使用し.微小転移を除去して手術の効果を高めることは可能なのだろうか。Krisら（16）は.手術可能なI期およびII期のNSCLC患者を選び.組織生検でEGFRエクソン18〜24を検出した後.外科的切除の前に少なくとも21日間ゲフィチニブを経口投与している。術前治療が有効な場合.またはEGFR遺伝子変異がある場合は.術後2年間ゲフィチニブの投与を継続する。23名の患者さんが登録され.現在もその結果を追っています。 III期非小細胞肺癌の集学的包括治療 I. 局所進行NSCLCに対する化学放射線療法 過去15年間.局所進行NSCLCの治療に関しては.放射線療法単独より化学放射線療法併用が良い.逐次化学放射線療法より同時化学放射線療法が良いという2つのコンセンサスオピニオンが存在していた。LAMP試験（17）では.weeklyパクリタキセル＋カルボプラチン／放射線療法を基本に.導入化学療法後に同時化学放射線療法.同時化学放射線療法後に強化化学療法.順次化学放射線療法単独の効果を比較検討した。
SWOG9504試験[w5]（18）では.エトポシド＋シスプラチンを全量投与する同時化学放射線療法（EPレジメン）後にドセタキセルを投与した場合の生存期間中央値は26カ月.5年生存率は29％で.EPレジメンによる歴史的対照であるSWOG9019試験より優位であった。 しかし.2つの第III相ランダム化比較試験では.同じ結論には至らなかった。CALGB 39801（19）は.パクリタキセル＋カルボプラチンの導入化学療法後の同時化学放射線療法とパクリタキセル＋カルボプラチンの同時化学放射線療法の効果を［w6］比較し.両群の生存期間中央値に有意差を認めなかった。生存期間中央値は26.7カ月対16.1カ月.3年生存率は34%対23%であった。したがって.局所進行NSCLCの治療における導入化学療法と地固め化学療法の位置づけは.まだ多くの臨床試験で検証されていない。 IIIA-N2期NSCLCの治療における手術の役割 手術はかつてIIIA-N2期NSCLCに対する重要な治療法と考えられていたが.手術後の患者の5年生存率は満足のいくものではない。NSCLCのステージN2の患者さんの生存率は大きく異なり.巨大なステージN2の患者さんの5年生存率は5％～8％に過ぎず.画像診断の単房または顕微鏡的ステージN2の患者さんは35％に近いと言われています。肺全摘術を受けた患者さんは.術後合併症の発生率が高く.死亡率も高いと言われています。近年.術前導入療法後にN1またはN0にステージダウンしたN2期の患者さんが長期生存を達成できること.手術不能な局所進行NSCLCの患者さんが化学療法と放射線療法の併用で有意に予後が改善することが複数の研究で示されたため.IIIA-N2期NSCLC治療における手術の位置づけを再認識する必要性があります。 INT0139（RT-OG9309）試験［w7］（21）では.IIIA-N2期のNSCLC患者429人にEP化学療法を2サイクル行い.45Gyまでの放射線療法を同時併用した。病勢が安定した患者を手術群と放射線治療群に無作為に分け.放射線治療群は61Gyまで放射線治療を継続し.その後両群とも化学療法の強化のためにEPレジメンを2サイクル投与した。追跡調査の結果.IIIA-N2期の患者において.化学放射線療法後の手術は化学放射線療法と比較して無増悪生存率を改善したが（11.7%対22.4%.P=0.017）.5年生存率（20.3%対27.2%.P=0.10）には至らなかった。本試験の詳細な解析により.生存率に利益をもたらす集団には.リンパ節転移がダウンステージされた患者と肺葉切除術を受けた患者が含まれていることが明らかになった。手術群の46％が化学放射線療法後にN0までダウンステージしており.その5年生存率は40％で.ダウンステージしていない患者（24％.P=0.0001）に比べて有意に高いものであった。化学放射線療法後に肺葉切除術を受けた患者と放射線療法を継続した患者の生存期間中央値はそれぞれ34カ月と22カ月で.5年生存率はそれぞれ36％と18％であり.統計的に有意な差が認められた（P=0.002）。この治療法は.肺全摘術の患者には適さない。 INT0139試験とは異なるEORTC08941試験［w8］（22）では.胸部外科医が手術不能と判断したIIIA-N2期のNSCLC患者572人を対象に.まず導入化学療法としてプラチナ含有レジメンを3サイクル行い.その後寛解した患者333人を外科療法群と放射線療法群に無作為に割り付けた。その結果.導入化学療法を受けたIIIA-N2期のNSCLC患者さんは.放射線療法と比較して.無増悪生存期間も全生存期間も改善しないことが示されました。INT0139試験と同様に.EORTC08941でも肺全摘術を受けた患者の予後は悪く.中央値および5年生存率は肺葉切除術を受けた患者の半分に過ぎなかった（それぞれ13.4カ月と25.4カ月.12％と27％.P=0.009）。したがって.欧州がん研究治療機関（EORTC）は.外科的切除不能または高腫瘍量のIIIA-N2期NSCLCに対しては.非外科的治療と化学放射線療法の併用療法を優先するよう勧告しています。 導入療法後の根治的肺葉切除術は安全かつ有効であり.肺全摘術は避けるべきであると。現在.IIIA-N2期NSCLCの治療方針は.個々の患者さんの腫瘍量に応じて決定されるべきであると提唱されています。N2が有意に減少し.肺葉切除の基準を満たした場合には.根治手術も選択肢のひとつとなります。 過去10年間.白金製剤を含む2剤併用化学療法は.進行性NSCLCに対する標準的な第一選択治療となっており.特にフィジカルステータス（PS）スコアが良好な患者に対しては.生存期間の延長とQOLの向上が期待できる。しかし.従来の化学療法の有効性はプラトーに達しており.いくつかの第III相ランダム化臨床試験.重要な共同グループ研究.メタアナリシスにより.異なる新しい白金製剤含有レジメンの有効性は同程度であることが示されています。 進行性NSCLCの治療をさらに改善するために.いくつかの無作為化比較臨床試験で.進行性NSCLCの初回治療における化学療法と併用した分子標的薬の有効性と安全性が評価された。 EGFR-TKIのゲフィチニブまたはエルロチニブと化学療法との併用に関する4つのランダム化比較試験は否定的な結果であり.化学療法とEGFR-TKIとの併用が生存率を改善することは確認されなかった。抗VEGFモノクローナル抗体であるベバシズマブは.化学療法との併用で有望な結果が得られた。ECOG4599試験［w9］（23）では.非扁平上皮NSCLCの一次治療において.パクリタキセル＋カルボプラチンとベバシズマブの併用は.パクリタキセル＋カルボプラチン化学療法単独と比較して客観的寛解率を著しく改善した（27％ vs. 10％.P