EGFR 変異とは？
新しい標的治療薬が開発された中で.最も恩恵を受けているのは.肺がん.白血病.悪性黒色腫などでしょう。肺がん治療は「半個人化」治療の段階に入り.従来の化学療法剤に代わって.より効果が高く副作用の少ない標的薬が徐々に第一選択薬（患者が最初に使う薬で.現在は化学療法が一般的）となってきています。
肺がん患者さんは.がん細胞の形態によって「小細胞肺がん」と「非小細胞肺がん」に分類されます。肺がん患者さんの約85%は「非小細胞肺がん」です。これらの患者さんには.新しい標的薬が適しているかどうか.多かれ少なかれ遺伝子検査が行われるようになりました。非小細胞肺がんで標的薬があるのは.「上皮成長因子受容体」（EGFR）の変異が最も多いのだそうです。
現在.中国の優良ながん専門病院では.すべてEGFR変異検査を行うことができるようになっています。この検査を推進する理由は.癌にEGFR変異がある場合.化学療法よりもEGFR標的薬の方がはるかに優れていることが臨床的に証明されているからである。特に著者らが強調したいのは.抗がん剤の比較は.腫瘍縮小率や患者の生存期間だけでなく.同様にQOLも重要であるということだ。標的薬や免疫療法薬は.化学療法に比べて副作用が少ないため.患者のQOLを向上させる上で非常に大きな利点があります。
正常なEGFR遺伝子は.多くの種類の細胞の成長を制御するために不可欠なもので.その名前（上皮成長因子受容体）から推測できるように.EGFRのシグナルがなければ.私たちの皮膚は怪我をしてもきちんと治らないほど表皮の成長にとって重要なものです。しかし.一般にEGFRの働きは短期的かつ厳密に制御されており.その機能（創傷治癒の促進など）を果たした後はオフになります。
役人は地位が高いほど堕落しやすいのと同じで.重要な遺伝子ほどがん細胞に利用されやすいのです。肺がんでは.EGFRが不幸にもヒットし.さまざまな理由で変異が生じ.オフにならずに延々と細胞増殖を促し.やがてがんの発生や転移にまでつながっていくのです。
どんな患者さんがEGFRの変異を起こしやすいのでしょうか？
肺がんでは.EGFR変異の割合と民族性に直接的な相関があり.米国での研究では.白人でおよそ20％.アジア人で30％という結果が出ています。しかし.昨年行われたアジア人の肺がん患者1,482人の塩基配列を調べた最近の研究では.アジア人の非小細胞肺がん患者の51.4％もの人がEGFR変異を有していることがわかりました
肺がんでEGFR変異を持つ人が圧倒的に多いのは アジア人.女性.中高年.喫煙歴なし.非小細胞腺がん。もちろんこれは絶対的なものではなく.アジア人が他の民族より割合が多く.女性が男性より割合が多く.若年・中年が高齢者より割合が多く.非喫煙者が喫煙者より割合が多く.非小細胞腺癌が他の肺癌より割合が多いということです。
なぜ非喫煙の中年中国人女性の肺癌にこれほど高い割合でEGFR変異があるのかは科学的な謎であり.特に納得のいく説明はない。中国人女性が台所で長時間料理をし.煙を吸い込むことと関係があると推測する人もいれば.民族的な要因であると感じる人もいる。ともかく.中国人の肺がん患者の最大約40％がEGFR変異を有していると推定されています これは不幸中の幸いで.より多くの中国人がEGFRの新薬の恩恵を受けることができ.しばしば「外国の製薬会社が偶然にも中国人のために新薬を研究してくれた」というジョークが飛び交うほどです。
第一世代標的薬で治療できるEGFR遺伝子変異は何か？
EGFRの変異は全く同じではなく.数十のサブタイプがありますが.大きく分けて2つあります。1つは.EGFRタンパク質の858番目のアミノ酸がLからRに変異した「L858R」.もう1つはEGFRタンパク質の活性阻害を担う部分が切り取られた「エキソン19欠失」です。つ目は「エクソン19欠失」で.これはEGFRタンパク質の活性を抑制する役割を持つ部分が切り離されることを意味します。
この2つの変異は.肺がんのEGFR変異の90％を占めるので.EGFR変異型肺がんと診断された場合.この2つの変異のどちらかである可能性が高いのです（2）。検査結果が出たときに.EGFR変異があった場合.この2種類の変異でないと.後述する標的薬が効かないことがありますので.どのタイプの変異であるかに注意してください。
しかし.万が一.10％に満たない稀な変異（例えば.エクソン18やエクソン20の変異）であったとしても.絶望する必要はありません.他にも使える薬があります。
もし.患者さんが本当にこの2つの主流のEGFR変異と診断されたら.それこそ第一世代のEGFR標的薬の最良の候補となります。EGFRの第一世代標的薬としては.イレッサ（Iressa）とタルセバ（Trocheva）がよく知られている。この2つの薬剤は機能が非常に似ており.どちらも2つの主要なEGFR変異に対して有効で.どちらが優れているかは疑問の余地がない。イレッサは中国で多く使用されていますが.これは中国で最初に販売されたことが大きな理由です。
現在.アジアやヨーロッパではERSAが.アメリカではトロケアが多く使われています。両薬剤の臨床的な副作用も非常によく似ていて.主に発疹.下痢.食欲不振などがあります。これらの副作用の根本的な原因は.いずれも肺がんの変異したEGFRタンパク質を阻害するだけでなく.正常細胞のEGFRの働きも阻害するためです。先ほど述べたように.正常なEGFRは表皮の成長に重要なので.EGFR薬使用後の発疹は予想されることです。発疹の出現は.臨床医が薬が効いたことを確認するための最も簡単で直接的なサインですから.これは必ずしも悪いことばかりではありません。
耐性ができたらどうするのか？
第一世代の標的薬は非常に有効ですが.エリスロマイシン.トローチ.ケメナのいずれであっても.約1～2年使用すると.ほとんどの患者さんが耐性を獲得し.腫瘍がリバウンドを始めることがあります。
第一世代の薬剤に耐性を獲得する理由は患者さんによって異なりますが.その半数以上はEGFR遺伝子に別の新しい変異があることが原因です。T790Mとは.EGFRタンパク質の790番目のアミノ酸がTからMに変化したもので.この変異が第一世代薬剤の失敗に直接つながっているのです(4)。
その後.科学者たちは.アバチニブに代表される第2世代のEGFR阻害剤を開発しました。この阻害剤は.第1世代の薬剤として主流の2つのEGFR変異を阻害するだけでなく.新しいT790M変異を阻害することができるのです。残念ながら.第2世代の薬剤は.新しいタンパク質の変異を阻害する能力は強いものの.第1世代の薬剤よりも正常なEGFRを強く阻害するため.より重篤な副作用を発症し.患者への投与量や投与頻度に直接影響することなどから.臨床では残念な結果になっています。
理想的な投与量より少ないので.腫瘍抑制効果も限定的です。これは.前回の記事で薬の治療指数の低さについて述べたことですが.抗がん剤の良し悪しは.がん細胞を殺す能力だけでなく.正常細胞に影響を与える能力も重要で.この二つの特性の差が大きければ大きいほど良いのです。医療用医薬品はどちらも低いので.理想的とは言えません。
失敗は成功の母.製薬会社が諦めなかったのは.より良いEGFR標的薬を開発するためには.新しいT790M変異を阻害でき.正常なEGFRに影響を与えない阻害剤を見つけることが必要であることを.その過程で理解したからです。目標が明確に定義されると.大手製薬会社による第3世代EGFRの開発競争が一気に始まりました。
現在.第3世代のEGFR標的薬はFDAの販売承認を得ていないが.クロービス社のCO1686.アストラゼネカ社のAZD9291.ノバルティス社のEGF816に代表されるように.すでに第3相臨床試験に入っているものがある（薬は一般に販売されるまで名前ではなくコードネームに過ぎない）。これらの第三世代薬剤は.T790M変異により第一世代薬剤に抵抗性を示す肺がん患者に対して良好な臨床効果を示し.第三世代薬剤は正常なEGFR遺伝子機能に影響を与えなくなったため.発疹や下痢などの副作用が大幅に減少し.患者のQOLをさらに向上させることが可能となった。
これらの理由から.エリスロキセルのような薬剤に耐性を獲得した患者さんに対して.第三世代のEGFR阻害剤が今年中にFDAによって承認されるはずです。また.第三世代薬剤は第一世代薬剤と同様にEGFRの主流変異（L858Rやエクソン19欠失）を抑制することができるため.長期的にはEGFR変異型肺がんの第一選択薬として.第三世代薬剤がERSAに取って代わる可能性があります。現在.第三世代薬剤を直接使用する場合と.第一世代薬剤の後に第三世代薬剤を使用する場合のどちらが効果的かを比較する臨床試験が行われています。
グリベックやイーライザルのような標的型抗がん剤は.20年前と比べると.多くのがん患者さんの命を大幅に延ばしただけでなく.副作用が少なく.経口摂取が可能なことから.患者さんの生活の質も大きく変わりました。がんは進化を続け.標的薬に対する耐性を獲得していくため.治療が困難です。科学者たちはこの進化を理解し.その弱点を見つけて新薬を開発しようと懸命に努力している。
新しい抗がん剤の開発には多くの後退がありますが.分野全体としては明らかに進歩しており.新しい標的薬や免疫薬が私たちに大きな希望を与えてくれています。不幸にもがんにかかってしまった方も.どうか落ち込まず.薬に耐性ができてもあきらめないでください。楽観主義ががんと戦う免疫力を高めるだけでなく.私たちが戦っている次の薬があなたを治せるかもしれないのですから!