聴覚障害は.人間を苦しめる代表的な病気の一つです。 世界保健機関の推計によると.世界で2億5千万人以上が中等度難聴に苦しんでいる。2006年の第2回全国障害者サンプル調査によると.中国のあらゆる種類の障害者の総数は8,296万人で.そのうち聴覚障害者は2,780万人と全障害者の中で最も多く.毎年2万人から3万人が新たに聴覚障害児となり.増加していることがわかった。
1992年.聴覚障害の原因遺伝子に関する文献報告が行われ.遺伝性難聴の研究の一里塚となった。 先天性難聴の半数以上は遺伝的なものであり.遺伝性難聴の大半は人工内耳が最も有効な治療・リハビリ方法である高度感音性難聴または深在性難聴であるという仮説が立てられたのである。 人工内耳の効果は原因遺伝子によって異なる。 術前の人工内耳は.まず聴覚障害遺伝子検査で予測し.聴覚障害の分子病態を特定し.目標とする治療計画を選択することができる。
遺伝性難聴患者における人工内耳植込みの有効性
現在.全世界のCI手術件数は40万件を超えており.中国では1995年からポリソムノグラフィーCIを実施し.4万件以上のCI手術をこなしている。 PLA総合病院耳鼻咽喉科-頭頸部外科では.1998年初頭からCIを行っており.以来2534件の症例をこなしてきました。
2012年6月から2015年6月までに当院でCIを実施した患者1123名から血液サンプルを採取し.CI患者の年齢は9カ月から75歳.平均年齢は6.5歳で.上記患者について主要原因遺伝子GJB2遺伝子.SLC26A4（PDS）遺伝子変異.ミトコンドリアDNA A1555G変異遺伝子.GJB3遺伝子変異を検査した。 CI集団ではGJB2変異が主な原因因子で検出率は約26％.次いでSLC26A4変異が検出率17.1％.ミトコンドリアDNA A1555G変異が検出率約0.5％.GJB3変異が少ないという結果であった。
異なる遺伝的要因による難聴のCI後のリハビリテーションの結果はかなり異なる。 これらの患者のCI植込み後の結果を検討し.関連文献をレビューすることにより.既知の遺伝的難聴の分子病態とCI後の結果を以下に要約する。
GJB2遺伝子はギャップジャンクションタンパク質Cx26をコードしている。 GJB2遺伝子は1993年にクローニングされ.全長4804bpのDNAと678bpのコーディング領域が13q11-12に位置している。 常染色体劣性遺伝性難聴を引き起こす最初の遺伝子として特定されたためDFNB1と名付けられたが.この遺伝子の変異は非染色性難聴の主要原因の1つである。 .
GJB2遺伝子にコードされるCx26は.隣接する細胞のギャップジャンクションタンパク質と一体化したギャップジャンクションチャネルを形成し.電解質（特にカリウムイオン）.セカンドメッセンジャー.代謝物の細胞間移動において.シグナル伝達.物質交換に重要な役割を果たしている。 内耳有毛細胞内のカリウムイオンや蝸牛のリンパ液循環は.上記ギャップジャンクションタンパク質チャネルにより制御される。 カリウムイオンはギャップジャンクションから血管条溝に入り.中間細胞によって血管条溝に放出され.内リンパに戻る。
Cx26はヒトの蝸牛有毛細胞で高発現しており.GJB2遺伝子の変異が難聴と密接に関連していることが示唆された。 難聴の原因は.GJB2遺伝子のコード領域に変異が生じ.タンパク質の翻訳にコードシフトが起こり.ギャップジャンクションタンパク質の構造.ひいてはチャネルの正常な開閉に影響を与える非機能的なタンパク質が生成されることにあると思われます。
接続チャンネルの異常の結果.内リンパ液に戻るカリウムイオンの循環に影響を与え.有毛細胞でカリウムの毒性をもたらす濃度に異常変化し.感音性難聴となり.ほとんどの人は先天性難聴を呈する。GJB2関連難聴の患者は.聴神経末端と神経節細胞数が十分にあり正常なので.そのような患者は人工内耳手術に適している。 予後は良好です。
SLC26A4(PDS)遺伝子
大前庭水路症は.常染色体劣性非特異性難聴（NSHL）である内耳の最も一般的な先天性奇形であり.SLC26A4遺伝子の変異と密接に関連しています。 SLC26A4遺伝子は.非特異性難聴DFNB4とPendred症候群の原因となるSLC26A4遺伝子が存在する7q31に位置していますが.DFNB4難聴には側頭骨奇形があり.甲状腺異常とは関連がありません。
SLC26A4遺伝子は21個のエクソンを持ち.2343 bpのオープンリーディングフレームを持ち.変異部位はエクソン20を除くすべてのエクソンに存在する。 変異には.ミスセンス変異.ナンセンス変異.同義性変異.シフト変異.大きなセグメントでの塩基欠失などがあるが.そのほとんどがミスセンス変異であり.タンパク質の切断を引き起こす可能性がある。
難聴のメカニズムは.前庭水管の異常な拡大により内リンパ循環のバランスが崩れ.内リンパ嚢の高浸透圧液が蝸牛に逆流し.聴神経上皮を損傷して感音難聴になることと.拡大した前庭水管の内リンパ嚢の再吸収機能異常により.電解質バランスが崩れ内リンパの代謝物が蓄積し.蝸牛有毛細胞機能も乱れることが原因ではないかと考えられています。 大前庭水管症候群の患者さんは.聴神経末端が正常で神経節細胞も十分あるため.人工内耳手術に適しています。
アミノグリコシド系薬剤による非染色性難聴の分子病態は.1993年にPrezantらによってミトコンドリアDNAの点変異12SrRNAA1555Gであることが明らかにされた。 その後.ミトコンドリアに関連する病原性変異が同定され.現在では270以上のミトコンドリアDNA変異がヒト疾患と関連するとされ.難聴と関連しているものでは 現在.ヒトの病気に関連するミトコンドリアDNA変異は270以上知られており.難聴に関連するミトコンドリアDNA変異は約18種類あります。
ミトコンドリア遺伝は母系遺伝であり.薬物関連難聴はミトコンドリアDNA A1555G変異のホットスポットであり.特定の集団に疾患を引き起こす可能性がある。 ミトコンドリアDNAA1555G変異による重度/超重度難聴患者の人工内耳に関する報告では.耳毒性薬剤は主に蝸牛有毛細胞を損傷するが.蝸牛神経や後方経路にはほとんど影響がなく.これらの患者では人工内耳後の治療成績が良好であることが示されています。
OTOF遺伝子
OTOF遺伝子はotoferlinタンパク質をコードし.第2染色体短腕の2p23.1に位置しています。 OTOF遺伝子はDFNB9遺伝子から単離されることができます。 タンパク質のアミノ酸長は.それぞれ1997.1230.1307.1230アミノ酸であった。
otoferlinは.カルシウム結合領域を持つ膜貫通タンパク質で.細胞膜の輸送やシグナル伝達に重要な役割を担っており.カルシウムセンサーとして.特に内耳有毛細胞のリボンシナプスや神経伝達物質の細胞内作用に影響を与えていると考えられています。 この遺伝子に変異があると.常染色体劣性遺伝の非共発性難聴である「スピーチ前重症難聴」になることがあり.発症初期に聴覚神経障害を伴うことがあります。 病変は主にシナプスを含み.蝸牛神経は関与していないため.人工内耳の埋め込みが有効である。
カルモジュリン23をコードするCDH23遺伝子は.第10染色体上の10q21-22に局在し.蝸牛有毛細胞やライスナー膜に発現しており.有毛細胞におけるCDH23の役割は主に剛毛繊毛接合部や頂膜接合部を形成し.リンパ機械圧力をイオンチャネルに伝え.聴覚機械刺激を電気化学シグナルに変換し.聴覚を生み出すと推測されています。 これは.機械的な刺激が電気化学的な信号に変換された結果である。
CDH23遺伝子の変異により細胞接着力が低下すると.イオンチャネルの伝導機能に影響を与え.聴覚応答が得られなくなり.難聴となるのです。 有毛細胞の静止繊毛の側方接続の発達に関与するこの遺伝子の変異は.DFNB12とUSH1Dの非共発性難聴をもたらし.人工内耳移植後に良好な結果が得られています。
MYO6遺伝子は.DFNA22およびDFNB3 7モチーフに関連するミオシン6をコードしており.染色体6q13に位置し.32のエキソンを有する。 このタンパク質は有毛細胞の細胞質に発現しており.この遺伝子に変異があると有毛細胞の静止繊毛が基部で融合し.遺伝子の純粋変異は先天性の非常に重い非染色性難聴を引き起こす可能性がある。 人工内耳の埋め込みは.良好な治療成績と関連しています。
MYO7A遺伝子は.49個のエキソンを持ち.2215個のアミノ酸を含むミオシン7Aをコードしています。 MYO7A遺伝子は.アクチンフィラメントに向かって移動できる保存された頭部を構造的に含むモーター分子である非従来型ミオシンをコードしています。 その尾部は収束性が高く.異なる高分子構造物質と結合し.対応するアクチンフィラメントに輸送する機能を制限している。
このタンパク質は.主に内耳や網膜の上皮組織で発現しています。 有毛細胞束の形状は.MYO7A.Harmoninb.CDH23タンパク質からなる機能単位に依存しており.MYO7Aタンパク質がHarmonin bを発達中の静止繊毛のアクチン核に沿って輸送し.HarmoninbがCDH23を静止繊毛のマイクロフィラメントに固定し.3者の相互作用によって静止繊毛の結束が保証されると仮定された。
MYO7A遺伝子の変異は.アッシャー症候群（盲ろう者症候群）1B型.常染色体劣性難聴DFNB2.常染色体優性難聴DFNA11と関連しています。 この変異による難聴には人工内耳の埋め込みが有効であることが示されています。