概要
常染色体劣性ライソゾーム貯蔵症は、主にグルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異に伴う発育不全、蒼白および骨疼痛の形で、しばしば多臓器病変を呈する。
定義
ゴーシェ病は、グルコセレブロシダーゼおよびセレブロシド網様内皮症としても知られ、常染色体劣性ライソゾーム貯蔵症の最も一般的な病型であり、多臓器病変と幅広い症状を示し、発症が早いほど症状は重篤である。
まれな疾患であり、治癒することはないが、積極的な治療により臨床症状を改善し、生存期間を延長することができる。
分類
ゴーシャイマー病は、神経系の病変の有無により、以下の4つのタイプに分類されます。
I型
非神経障害性で、最も一般的な病型であり、進行が遅く、ほとんどの患者で骨格の病変を認める。
すべての年齢層で発症する可能性があり、患者の2/3は小児期に発症する。
予後は良好で、長期生存率は高い。
II型
急性神経障害型であり、より急速に進行し、頻度は低い。
通常、新生児期から乳児期に発症し、ほとんどの患者は2～4歳までに死亡する。
III型
慢性または亜急性の神経障害で、北東アジアに多い。
通常小児期に発症し、進行は遅く、予後はI型とII型の中間である。
まれな亜型
周産期致死型や心血管型などのまれな亜型は、臨床上きわめてまれである。
罹患率
ゴーシャイマー病はまれな疾患であり、有病率は地域によって異なり、系統的な解析によると、その罹患率は世界で人口10万人あたり0.7～1.75人であり、世界的に最も一般的なライソゾーム貯蔵疾患のひとつである。
異なる亜型の世界的な有病率は大きく異なり、I型はヨーロッパ、アメリカ、中東の患者の90％以上を占め、III型は中国、日本、韓国を含む北東アジアの患者の30％以上を占める。
原因
原因
ゴーシャイマー病は常染色体劣性遺伝の疾患であり、原因遺伝子は常染色体上に存在する。
本疾患の発症率は、家族内に本疾患を有する子供がいる場合に高くなる。
病因
主な病態は、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異によりβ-グルコシダーゼが欠損し、グルコシドが細胞質に沈着して「ゴシポール細胞」と呼ばれる典型的な貯蔵細胞を形成し、ゴシポール細胞が肝臓、脾臓、肺、骨、脳などの臓器・組織に蓄積して発症する。
症状
ゴシポール症は肝臓、脾臓、骨、肺、脳など複数の臓器が侵されることが多く、タイプによって症状の特徴が異なります。
I型
発症は小児期が多いが、成人でも発症する。 症状の重症度は大きく異なり、通常、発症が早いほど症状は重くなる。
臓器症状
肝腫大および脾腫大が顕著な症状であり、脾腫大が最も顕著である。
臨床症状は非典型的で、しばしば身体診察で発見され、腫大が明らかな場合には心窩部腫脹および圧迫痛を認めることがある。
血液学的症状
血小板減少および貧血が主な特徴である。
貧血は主に顔面蒼白と疲労によって発現する。
血小板減少は鼻出血、歯肉出血および皮膚あざを伴うことがある。
骨格症状
急性または慢性のびまん性骨痛がしばしばみられ、日常生活に影響を及ぼし、身体障害を引き起こすことがある。
初期には主に腰椎、長管骨端および骨幹部が侵され、中期および後期には骨端および骨幹部が侵される。
その他の症状
肺病変は主に間質性肺疾患、肺充実性変化、肺高血圧症などとして現れ、しばしば脱力感、咳嗽、呼吸困難などとして現れる。
小児の約40％は低体重であり、2/3以上の小児は身長の伸びが遅い。 思春期の子どもは、治療せずに思春期の著しい遅れを経験することがある。
II型
この型は比較的まれで、早期発症の急速進行性の神経学的病変を特徴とし、しばしば乳児期に発症し、急速に進行し、罹患率および死亡率が高く、死亡は通常2～4歳の間に起こる。
乳幼児期の主な症状は、両側固定斜視、眼瞼下垂、眼球運動制限、哺乳・嚥下障害、痙攣発作、コーヌス（体が弓のように後ろに傾く）である。
重症の乳児では、関節の動きが著しく制限される関節拘縮を起こすことがある。
III型
通常、小児期に発症し、緩徐に進行する。
初期症状はⅠ型と類似しているが、徐々に痙攣発作、水平眼球運動障害、ふらつき歩行や転倒などの運動失調がみられるようになる。
また、発達の遅れや精神遅滞がみられることもある。
コンサルテーション
診療科
小児科
顔色が悪い、疲れやすい、皮膚や粘膜からの出血、骨の痛み、成長障害、水平眼球運動障害、ふらつき歩行などの症状がある場合は、速やかに受診してください。
血液学
顔面蒼白、疲労感、皮膚や粘膜からの出血、骨の痛みなどの症状がある子どもは、血液内科に紹介されることもあり、他科との連携が必要な場合もある。
準備
診察：受付、情報準備、よくある質問
医師へのアドバイス
医師の診察には、着脱しやすい服装で行くことをお勧めします。
診断の参考にするため、子どもの症状を詳しく記録しておくとよい。
準備チェックリスト
症状リスト
症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意する。
顔面蒼白や疲労の症状はないか。
鼻血、歯ぐきの出血、皮膚の打撲などの症状はないか？
骨の痛みの症状はあるか？
食事は普通か？ 哺乳障害や嚥下障害はないか？
歩行が不安定、転びやすいなどの症状はないか。
身長や体重の成長は遅いか。
病歴チェックリスト
家族の中にゴーシャイマーを患った人はいますか？
診断名
診断の根拠
病歴
ゴーシャイマーの家族歴がある。
臨床症状
患者はしばしば蒼白、疲労、皮膚および粘膜からの出血、骨痛を呈する。
小児では、成長遅延、てんかん、水平眼球運動障害、ふらつき歩行を伴うことがある。
身体所見では、肝脾腫、口唇や口腔の粘膜、まぶたの結膜がやや青白く、成長発育が同年齢の子どもに比べて遅れていることが認められる。
臨床検査
酵素活性検査
グルコサミニダーゼ活性検査は、ゴーシャイマー病の診断のゴールドスタンダードです。
末梢血白血球または皮膚線維芽細胞中のグルコセレブロシダーゼ活性が正常下限の30％以下に低下したときにゴーシャイマー病と診断される。
遺伝子検査
酵素活性で診断が確定された患者でも、変異型を明らかにするために遺伝子検査を行うことが推奨される。
グルコセレブロシダーゼは1q21に位置しており、変異型の遺伝子解析は疾患の予後を決定するのに用いることができる。
骨髄検査
骨髄の形態学的検査では、”Gosher細胞 “と呼ばれる特徴的な細胞が検出され、本疾患の診断に役立つ。
「ゴーシャ細胞は大きく、核が偏心しており、クロマチンと細胞質が凝縮しているため、”玉ねぎの皮 “のように見える。
バイオマーカー検査
キトサナーゼとグルコシルスフィンゴシンはゴシポーシスの重要なバイオマーカーであり、ゴシポーシスの診断や経過観察に用いることができる。
グルコシルスフィンゴシンとキトサナーゼの高濃度が認められることがあり、ゴッシポーシスの診断に使用することができる。
脳波検査
脳波検査は神経学的浸潤を早期に発見することができる。
神経学的病変がある場合は、背景脳波に緩徐波、スパイク波、鋭敏波がみられる。
神経学的症状のない患者における聴性脳幹誘発電位の閾値上昇や神経眼科的検査での眼球運動障害は、早期の神経病変を示すことがある。
その他
定期的な血液検査および血液生化学検査では、通常、ヘモグロビン減少、血小板減少、脂質異常症（血中コレステロール減少、高比重リポ蛋白（HDL）およびアポリポ蛋白Aの減少など）、血清フェリチン増加がみられる。
画像検査
超音波検査
肝臓と脾臓の大きさを評価するのに役立ちます。
肝臓や脾臓の腫大は腹部超音波検査で確認できる。
CT
骨格の定量的CTにより、小児の腰椎の骨密度と治療に対する反応を正確に評価することができる。
腹部CTでは、肝脾腫、肝・脾密度の変化、リンパ節転移が認められることがある。
胸部CTでは、肺の小葉間隔の肥厚、すりガラス様変化、網状結節性浸潤、空気捕捉、気管支拡張症などの徴候が認められることがある。
X線フィルム
主な検査部位は脊椎と下肢の長骨である。
骨の菲薄化、長骨骨端のフラスコ様変形と密度低下、骨皮質の菲薄化などが認められる。
磁気共鳴画像法（MRI）
脊椎と大腿骨のMRI検査では、早期の骨髄T1強調画像、T2強調画像信号の減少、T2強調画像脂肪抑制シーケンス信号の増加を見ることができる。
腹部MRI検査では、肝脾腫や病変、リンパ節転移などがみられる。
鑑別診断
サラセミア
類似点：両者とも蒼白、肝脾腫を認める。
相違点：サラセミア児では、軽度の黄疸、頭蓋骨の肥大、額の隆起、頬骨の高さ、鼻梁の崩壊、目と目の間の距離の拡大など、サラセミア特有の特徴がみられる。 鑑別には臨床検査、酵素活性検査などが有用である。
慢性顆粒球性白血病
類似点：両者とも蒼白、疲労、体重減少、脾腫を認める。
相違点：慢性顆粒球性白血病の小児の骨髄検査では有核細胞の増殖が極めて亢進しており、肉芽腫性過形成が主体である。細胞遺伝学的検査では、90％以上の小児で慢性顆粒球性白血病のマーカーであるPh染色体を検出できる。
治療
治療の目的：治療によって症状を軽減し、病気の進行を抑え、生活の質を改善する。
治療原則：対症療法が中心で、近年は酵素補充療法、造血幹細胞移植、基質還元療法、分子シャペロン療法などの治療法も開発されている。
薬物療法
酵素補充療法
I型およびIII型患者の症状を著しく改善し、骨痛を和らげ、正常な成長と発育を維持し、QOLを改善することができ、治療が早ければ早いほど効果が高い。
現在、中国ではイミグルセラーゼとビラグルセラーゼ アルファが承認され、販売されている。
医師は、患者の年齢、重症度、病気の進行度などに応じて、適切な薬剤や投薬方法などを選択する。
抗てんかん薬
小児のてんかん発作のタイプや脳波の変化に応じて、適切な抗てんかん薬治療を選択する。
よく使用される薬剤は、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピンなどである。
その他
重度の骨疾患で骨密度が低い小児では、ビスフォスフォネート系薬剤（アレンドロネート、クロドロネートなど）との併用療法が考慮される。 カルシウムとビタミンD3も小児に使用されることがある。
痛みが強い場合は、アセトアミノフェンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を慎重に処方して治療することもある。
手術
脾臓摘出術
脾臓摘出術は一般的にゴーシャイマー病の子供には勧められない。
脾臓圧迫、生命を脅かす細胞減少、その他の合併症の症状が強い場合、酵素補充療法が不可能な小児では、脾臓摘出が救命につながることがある。
最先端の治療
造血幹細胞移植
造血幹細胞移植が成功すれば、ゴーシャイマー病の小児において、酵素異常を改善し、出血や貧血を改善し、肝臓や脾臓を縮小させることができる。
中国では小児のゴーシャイマー病に対する造血幹細胞移植の成功例が報告されているが、さらなる経験の蓄積が必要である。 治療に伴うリスクは高く、経過観察中に重篤な合併症が起こる可能性もあり、長所と短所、利益とリスクを十分に比較検討する必要がある。
基質低減療法
基質減少療法の作用機序は、基質の形成を阻害し、細胞内の基質蓄積を直接的に減少させることである。
現在、この治療法は成人に対してのみ行われており、小児に対しては行われていない。
分子シャペロン療法
分子シャペロンとは、ミスフォールドしたタンパク質に結合し、そのタンパク質の正しい復帰や成熟を助けることができる低分子化合物であり、組織に均一に分布し、血液脳関門を通過できるという特徴を持っている。
塩酸アンブロキソールがグルコシノレート活性を増加させることにより、分子シャペロンとしてゴーシャイマー病の治療に有効である可能性がいくつかの臨床研究で報告されているが、その応用はまだ未熟であり、現在も検討中である。
予後
治癒
ゴーシャイマー病の治癒は困難である。 I型ゴーシャイマー病の予後は良好で、治療後成人まで生存する子供もいる。
II型は予後不良で、重症の場合は2～4歳までに死亡することが多い。
III型の予後はI型とII型の中間である。
障害
骨の痛み、疲労感、脱力感、発作などがみられ、日常生活に重大な影響を及ぼす。
小児では成長障害や精神遅滞がみられ、その後の学業や生活に影響を及ぼすことがあります。
てんかん、発育遅延、知的後進性などがあり、学業や生活に影響を及ぼす子供もおり、重症の場合は命にかかわることもあります。
日常
日常管理
運動管理
散歩などの適度な運動は可能ですが、てんかんを誘発しないように激しい運動は控えましょう。
てんかん発作の既往歴のある方は、高所登山や水泳などの危険な運動は避けるべきです。
骨痛や骨粗鬆症のある方は、骨折を避けるために激しい運動は控えた方がよいでしょう。
食事管理
歯ぐきや口腔粘膜を刺激したり傷つけたりして出血症状を悪化させないように、硬すぎたり熱すぎたりしないように、軽くて消化のよい軟らかい食べ物を与える。
小児にはビタミンD強化牛乳など、ビタミンDを補う食品を選ぶとよい。
生活管理
衣服は着脱しやすく、綿製で柔らかくゆったりしたものを選ぶとよい。
皮膚への刺激を避けるため、香料を含む石鹸やシャワージェルでの洗顔は避ける。
皮膚のひっかき傷を防ぐため、保護者は子どもの爪を短く切る。
口腔粘膜を傷つけないように、食後と朝晩に口をすすぎ、柔らかい毛先の歯ブラシで歯を磨く。
経過観察
症状のある患者
酵素補充療法を受けたかどうか、治療目標が達成されたかどうかに応じて、定期的な検査と評価を行う。
神経学的、肺および心臓血管の検査は、医師の助言に従って定期的に実施する。
無症状の患者
無症状の患者に対しては、少なくとも年に1回のモニタリングと評価が推奨される。
兄弟姉妹の病気が原因でゴーシャイマー病と診断された無症状の患者は、少なくとも6ヵ月に1回モニタリングする必要がある。
予防
この病気に対する有効な予防法はないが、以下の方法でゴーシャイマーの子供の出生率を下げることができる。
ゴーシャイマー病は遺伝性疾患であるため、保因者である子供の親は、妊娠がわかったらすぐに出生前診断を受け、ゴーシャイマー病の子供を生まないようにする必要がある。
子どもの家族は、出産前に遺伝カウンセリングを受ける必要があります。