NAsで治療された患者さんにおいて.安全に治療を中止し.持続的な免疫コントロールを達成する可能性は.現在の臨床における緊急の課題となっています。 IFNとNAの異なる作用機序と利点を考慮し.CHB患者にとって満足のいく.あるいは望ましい治療エンドポイントを得るために.適時の併用療法や順次投与を行うことが現在の研究のホットスポットになっている。 抗ウイルス剤NA療法のジレンマは.NAがウイルスポリメラーゼを標的とし.身体の抗ウイルス性免疫反応にほとんど影響を与えないため.CHB患者が容易にHBeAgまたはHBsAg血清学的変化を得られず.薬剤中止後の再発率が高く.さらにすべてのNA療法を悩ませる薬剤耐性の問題であることである。 NA治療中のHBsAg転換率や血清学的転換率は非常に遅く.長い時間を要し.非常に低いものである。 韓国の学者Choらは.原発性CHB患者1006人を対象に.NA治療中のHBsAgの動態変化を計算してNA治療でHBsAg血清学的転換を得るまでの時間を予測し.HBeAg陽性患者とHBeAg陰性患者でNA治療でHBsAgをクリアするのにそれぞれ87年と73年かかり.生涯治療を意味することを明らかにした。 現在.NA治療を受けている患者の多くは.ウイルス検査で陰性を維持できているが.E抗原の血清変換率は低い。 これらの患者の治療効果を高め.HBsAgクリアランスまたは血清変換という望ましいエンドポイントを早期に達成するために.多くの学者がインターフェロンを併用または順次使用する治療レジメンを検討し始めている。 2. NAとIFN併用療法 NAとIFN併用療法の理論的根拠は.NAがウイルスの複製を迅速に阻害し.ウイルスのタンパク質合成を抑え.身体の免疫反応の回復を助け.インターフェロンの免疫調節効果を向上させるのに役立つというものである。 NA併用IFN治療研究の現状は.1.初期併用.2.順次使用.3.単回使用後併用.4.併用後単回使用のモデルにまとめられるので.その分類を記すことにする。 2.1 初期併用 2.1.1 E抗原陽性CHB患者における初期併用 Lauらは.814名の患者をペグインターフェロン2aとLAMの併用.ペグインターフェロン単独.ラミブジン単独に無作為に割り付け.48週間の治療と24週間の中止の追跡調査を行った登録試験で.以下の結果を示した：初期併用群及びペグインターフェロン単独群。 24 週間の投与中止時の E 抗原セロコンバージョン率はそれぞれ 27％.32％で.ラミブジン単独投与群の 19％より有意に高かったが.初期併用群と単剤群の差は有意ではなかった。Janssen らは.130 例に初期併用.136 例にペグインターフェロン単独で 52 週間の治療を行い.26 週間の投与中止時には両群の E 抗原セロコンバージョン率は 29％.S抗原陰性化率は両群とも7％であり.統計学的な差は認められませんでした。 しかし.2013年のCaoらの研究では.ペグインターフェロンとADV.LAMを併用し96週間投与し.24週間中止のフォローアップを行った2群では.E抗原セロコンバージョン率は74％.71％.S抗原セロコンバージョン率は22％.33％であり.統計的な差は認められなかった。 2.1.2 E抗原陰性患者における初期併用療法 タイのTangkijvanichらは.HBe抗原陰性慢性B型肝炎の治療としてPEG-IFN-α2aとエンテカビル（ETV）を初期併用し.PEG-IFN-α2a単独療法と効果を比較検討した。 中間結果は.2013年APASL年次総会で報告されました。 本試験では.HBeAg陰性の原発性B型慢性肝炎患者76名を対象に.PEG-IFN-αとエンテカビルの併用療法とPEG- IFN-α単剤療法を無作為に選択しました。 その結果.治療終了時のHBV DNA未検出率は.併用療法群が単剤療法群に比べ有意に高かったが.HBsAg値およびHBsAgクリアランスについては.併用療法はPEG- IFN-α単剤療法に優るものではなかった。 2.2 NA sequential pegylated interferon 2014年.Ning Qin教授らは.エンテカビルでHBeAg血清転換が得られなかった患者に対して.sequential PEG-IFN-αによる高い治療目標の達成と安全な中止を目指して.ETV治療後にPEG-IFN-αへの切り替え試験を実施しました。 その結果.エンテカビルにPEG-IFN-αを順次投与することで.エンテカビル単独での治療を継続した患者さんに比べて.HBsAgクリアランスとHBeAgセロコンバージョン率が高くなることがわかりました。 さらに解析の結果.HBsAg＜200 IU/mLの患者は.12週間のエンテカビル連続PEG-IFN-α治療後にHBsAg転換およびHBeAg血清転換を達成する可能性が高く.HBsAg≧1500 IU/mLの患者は.HBsAg転換およびHBeAg血清転換を達成する可能性が非常に低いことが示されました。 このことは.ヌクレオシド（酸）アナログのPEG-IFN-α順次投与レジメンの実施と患者選択の根拠となるかもしれないが.これを検証するためには.さらに多くの試験サンプルが必要である。 2.3 NA単剤.その後インターフェロンとの併用 ARES試験では.ETV単剤治療を受けたHBeAg陽性のCompensated CHB患者を対象に.PEG-IFN治療追加群またはETV単剤治療の継続群に無作為に割り付けました。 その結果.奏効率はPEG-IFN治療群と単剤治療群でそれぞれ19％と10％でした（p=0.095）。 HBV DNA値で補正すると.PEG-IFN治療の追加は奏効と有意に関連しました。 投与中止後に病勢が寛解したのはPEG-IFN群11例（13％）.単剤群2例（2％）で（P＝0.007）.96週目のHBeAg血清転換率は両群でそれぞれ26％.13％だった（P＝0.036）。 PEG-IFN治療の追加により.ETV単剤治療と比較して.HBsAg.HBeAg.HBV DNAレベルがより顕著に低下し.併用レジメンは患者にとって安全で忍容性が高いことが確認されました。 Li Guojun教授によるレトロスペクティブスタディでは.NAで2年間治療し.HBeAg消失が得られなかった192名の患者に対し.83名が48週間の併用療法を.109名がNAで48週間の単独療法を継続し.全例24週間の中止でフォローアップし.治療中と治療後にHBsAg検査を実施した。 その結果.併用療法群ではベースライン.12週.24週のHBsAg値が治療効果の強い予測因子であることがわかりました。 ベースライン時のHBsAgが1000IU/mL未満の患者では.100％が完全奏効を達成し.91％がHBsAgクリアランスを達成しました。 HBsAgが1000IU/mLを超える患者では.治療開始12週目にHBsAgが低下しなかった患者では.奏効率が有意に低かった。 しかし.12週目にHBsAg値が0.5log IU/mL以上.または24週目に1.5log IU/mL以上低下した患者には.依然として治療効果が得られる可能性があり.ベースラインのHBsAg値とHBsAg低下率が併用療法の効果予測因子であることが示唆された。 ペグインターフェロンα（PEG-IFN-α）とヌクレオシド（酸）アナログ（NA）併用療法がB型慢性肝炎（CHB）の抗ウイルス効果を高めるかどうかは.まだ解明されていない。 EASL2014の本会議で.中国・台湾のSu氏は.HBeAg陽性の慢性B型肝炎の治療におけるPEG-IFN-α2aとアデホビル（ADV）またはエンテカビル（ETV）の併用の効果を評価する第IV相ランダム化プラセボ（PBO）対照二重盲検試験について報告しました（演題番号:0113）。 合計280名のCHB患者さんが試験に参加し.263名（94％）が治療を完了しました。 治療は.(i)ADV10mg/d＋PBO-ETV.(ii)ETV0.5mg/d＋PBO-ADV.(iii)両方のPBOの3群に分け.上記のレジメンで6週間治療した後.すべての患者さんにさらに46週間PEG-IFN-α2a（180μg/週）の治療を行いました（最初の2週間は重複した治療となった）。 治療の忍容性は良好で.3群とも有害事象や臨床検査値異常による離脱率は低いことが確認されました。 HBeAg血清学的転化を経験した患者の割合は.治療終了時に21％から27％.治療終了後24週間のフォローアップで23％から36％であった。 治療終了時および24週間の追跡調査後に.統計的に有意なHBeAg血清学的転換率は観察されませんでした。 研究者らは.”PEG-IFN-α2aとNA療法の併用は忍容性が高かったが.24週間の追跡調査後.併用療法はPEG-IFN-α2a単独で得られたHBeAg血清転換率を改善しなかった “と結論づけた。 中国の中山大学第三病院のGao Zhiliang教授のグループが最近Eur J Gastroenterol Hepatolに発表した小規模な研究では.PEG-IFN-α2aによる短期治療と反応誘導型ラミブジンを併用する代替レジメンが提案されています。 そのレジメンは.初回にPEG-IFN-α2a（135μg/週）を投与し.投与12週目にHBV DNAが1×105コピー/mL以上を維持しHBeAgが陽性の場合.ラミブジンを12週間追加.その後ラミブジンを中止しPEG-IFN-α2aを合計52週間継続するものである。 本試験の患者グループ分けと治療の結果.ラミブジンの併用が不要な早期奏効者ではHBeAg血清転換率が最大75％であったのに対し.併用が必要な患者ではHBeAg血清転換率が38％に増加しました。 このレジメンによる治療終了時の全ウイルス学的奏効率は59％.HBeAg血清転換率は47％.HBsAg消失率は3％であった。 この試験には32人の患者しか含まれておらず.併用療法の最適な期間はまだ決定されていませんが.治療レジメンと併用療法を調整するための応答誘導型アプローチが有益であることは明らかであり.大規模集団でのさらなる研究に値すると考えられます。 PEG-IFN-αとヌクレオシド（酸）アナログの併用療法の現状は.以下のようにまとめることができます：（i）現在までのところ.PEG-IFN-αとヌクレオシド（酸）アナログの初期および並行併用が中止後の奏効率を高めることを裏付ける対照試験によるデータはまだない.（ii）ヌクレオシド（酸）アナログは.PEG-IFN-αで治療してウイルス量が減少し部分的に免疫回復した患者のオプションになり得る.（iii）核酸アナログは.ウイルス量が低下しても.ウイルス量が減少しない患者のためのオプションになり得る PEG-IFN-α併用療法；および（iii）ヌクレオシド（酸）アナログの適用の初期または後期にPEG-IFN-αを追加することで.有望な結果が得られている。”と述べています。 より多くの患者さんが薬剤中止後に持続的奏効を得るために.研究者達は.持続的奏効率をさらに向上させる戦略を見出すことを望んでいます。 数多くの研究により.まずPEG-IFN-α治療に対する奏効に影響を与えるベースライン因子として.宿主因子（年齢.ALT値）およびウイルス因子（HBV DNA値.HBsAg値.HBV遺伝子型）が特定されており.これらは治療前の最適な治療タイミングを決定する強力な根拠となるものである。 RGT戦略に基づき.研究者は治療に対する反応性に応じて異なる治療レジメン（標準療法.拡張インターフェロン療法.NA併用療法など）の選択に関する探索的研究を行い.その有効性が最初に検証されました。 研究の進展に伴い.HBsAgとHBV DNAの組み合わせの意義についてはコンセンサスが得られている。 しかし.この2つの指標を観察する時期や閾値は標準化されておらず.最適な治療レジメン適用の有効性と安全性は前向き研究によって検証されていない。