プレドニン酢酸塩錠はグルココルチコイドであるため、イブプロフェン徐放カプセル、ジクロフェナクナトリウム腸溶錠、アセトアミノフェン錠などの非ステロイド性抗炎症薬や抗炎症薬、アムホテリシンBや炭酸脱水酵素阻害薬などの抗生物質、アトロピンなどの抗コリン薬とは併用できない。
1.非ステロイド性抗炎症薬・抗炎症薬：イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬との併用は、潰瘍形成作用を増強する可能性がある。 アセトアミノフェン錠との併用は、アセトアミノフェンの肝毒性を増強する可能性がある。
2.抗生物質：アムホテリシンBや炭酸脱水酵素阻害薬と併用すると、低カリウム血症、低カルシウム血症、骨粗鬆症を悪化させることがある。
3.抗コリン薬：抗コリン薬（アトロピンなど）との長期併用は、眼圧上昇の副作用も顕著である。
重篤な消化性潰瘍、感染症、精神疾患、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死症は禁忌であり、その他にもイソニアジド錠、メキシレチン錠など併用できない薬剤が多いため、医師の指導のもとで使用する必要があり、やみくもに使用すべきではない。