卵巣癌の危険因子と予防

by Specialist

 
卵巣癌の素因とその予防
 
山東大学斉魯病院（250012済南市） 孔北宋君
 
要旨：上皮性卵巣癌（EOC）は.女性生殖器系の悪性腫瘍による死亡原因の第一位である。 その病因は不明ですが.いくつかの卵巣がんの危険因子が特定され.研究によって確認されています。 その中でも.遺伝的要因は主なものであり.最も確実な高リスク要因である。 BRCA1/2遺伝子変異のリスクがある方に対しては.予防的な両側付属器切除が現在最も有効な卵巣がん予防策と考えられています。 また.妊娠.授乳.経口避妊薬.卵管結紮.子宮摘出などは卵巣がんの予防因子とされ.ホルモン補充療法.タルク.喫煙.肥満などは卵巣がんの高リスク因子であり.これらを避けるための配慮が必要です。 山東大学斉魯病院婦人科 宋坤
 
概要：上皮性卵巣がん（EOC）は.婦人科系がん死亡原因の第一位である。 卵巣がんの病因は不明であるが.多くの その中でも特に重要なのは.家族歴です。これらの危険因子の特定に基づき.妊娠.授乳.経口避妊薬ピル.結核などにより卵巣がんの発生を抑制することができます。また.野菜や果物の多い食事や.食習慣を見直すことで.リスクを軽減できる可能性があることを示す証拠もあります。また.果物や野菜を多く含む食事.喫煙の回避.太りすぎの回避.非対称型ホルモン補充療法（HRT）の長期使用を避けることによっても.リスクを低減できることを示唆する証拠がいくつかあります。高リスクの女性が利用できる戦略には.スクリーニングと予防的な卵管鏡手術があり.これはがんリスクに対して最も効果的な方法です さらに.経口避妊薬も卵巣癌の予防効果があることを示す証拠が増えてきています。
 
米国では.2009年の卵巣がんの新規症例数は21,550例.死亡者数は14,600人と推定され.女性の生殖器系の悪性腫瘍としては2番目に多く.死亡原因としては最も一般的なものとなっています[1]。 卵巣がんは罹患しにくく.ほとんどの患者さんが進行した状態で診断され.予後が悪いと言われています。 したがって.卵巣がんの危険因子を見つけ出し.卵巣がんのリスクを持つ人々をスクリーニングし.卵巣がんの発生を予防することは.婦人科腫瘍医にとって大きな課題となっているのです。 長年にわたり.国内外の研究者が卵巣がんの高危険因子のスクリーニングと予防に力を注ぎ.明確な研究成果を上げてきましたので.以下に紹介します。
 
1.卵巣がんの高リスク因子
 
1.1 受胎可能性要因
 
現在では.「持続的排卵」（絶え間ない排卵）が卵巣上皮の障害を引き起こし.上皮細胞の悪性化を誘発するという説が有力視されています。 この説によると.未出産で初潮が早く.閉経が遅れている女性は.生涯に渡って過剰な排卵を行うため.卵巣がんのリスクが高くなるという。 逆に.妊娠中や授乳中の長期の卵巣の無排卵は.卵巣癌の予防因子となります。 月経のある女性の卵巣がんリスクは.子どもを産んでいない女性に比べ.優性比（オッズ比.OR）が0.3～0.7と低く.出産回数の増加とともにリスクは減少し続け.1回の妊娠で10～15％卵巣がんリスクが減少するという研究報告もあります。 また.中絶や早産は卵巣がんのリスクをわずかに低下させることが分かっており.妊娠は境界卵巣腫瘍（BOT）に対して.上皮性腫瘍に比べて保護効果は弱いものの.保護効果があることが分かっています[2-4]。 -4].
授乳中の卵巣機能の抑制.持続的な無排卵.卵巣がんのリスクの低下と同様に.母乳育児は乳がんのリスクを低減させます。 2つの前向きコホート研究のデータによると.平均9カ月間母乳で育てた女性は.授乳していないグループに比べて卵巣がんのリスクが低下していましたが（RR = 0.86）.その差は有意ではありませんでした。一方.平均18カ月以上母乳で育てた女性は.リスクが有意に低くなっていました（RR = 0.66 ）。 しかし.いくつかの研究では.母乳育児の期間と病的状態のリスクとの間に有意な相関がないことも示されています[5]。
初潮や閉経の年齢が卵巣がんのリスクと関連することは.多くの統計データで示唆されています。 初潮が早い女性や閉経が遅れている女性は.生涯の排卵回数が多く.卵巣がんのリスクが高くなります。 いくつかの研究では.初潮年齢が12歳未満の女性では.14歳以上の女性と比較して卵巣がんリスクが中程度に上昇することが示されています。閉経が遅れた女性は.閉経年齢の若い女性と比較して卵巣がんリスクが1.5〜2.9になります［6, 7］。 しかし.いくつかの研究では.月経と卵巣がんは関連しないと結論付けているものもあります。
子供を産んでいない女性と同様に.不妊症患者は卵巣がん自体のリスクが高い（RR = 2.67）。 しかし.卵巣がんのリスクは.妊娠・出産を経験したことのない不妊症の女性でのみ増加し.妊娠・出産に成功した治療済みの不妊症の女性では.一般集団と比較してリスクの増加はないとの指摘があります。 不妊症の女性にクロミフェン.HCG.HMGなどの排卵促進剤を頻繁に使用すると.理論的には卵巣上皮の障害が増加し.卵巣がんのリスクが高まるとされています。 しかし.排卵促進剤の使用によって卵巣がんのリスクが高まることはないという研究データもあります。 不妊症の病因は複雑であり.影響を及ぼす要因も多いため.不妊症の女性における排卵促進剤の卵巣がんリスクへの影響を十分に評価することは困難である[8-10]。
 
ホルモン補充療法
ほとんどの研究で.ホルモン補充療法（HRT）は卵巣がんのリスクを高める可能性があると結論づけられています。 よく知られているWomen’s Health Initiative（WHI）研究では.エストロゲンとプロゲスチンの順次投与によるHRTを受けた女性の卵巣がんのハザード比（HR）はプラセボ群と比較して1.58でした [11]． 卵巣がんのリスクは.エストロゲン補充療法（ERT）で有意に高く（RR＝1.6）.リスク値はERTの期間に関連していた：ホルモン剤投与10〜19年.RR＝1.8.20年以上.そのRRは3.2と高く.2群の女性の卵巣がんリスクには統計的に有意差が認められた（p＜0.01）。0.001). エストロゲンの平均使用年数が1年増えるごとに.RRは7％ずつ増加した。 また.卵巣がんの相対リスクは.それまでエストロゲン単独で使用していた女性がエストロゲンとプロゲスチンの併用療法に切り替えた場合.1.5であるのに対し.エストロゲンとプロゲスチンの併用療法で開始した女性では1.1と報告されました[12]。 別の米国の研究では.HRTレジメンにアロパチンのプロゲスチンを使用しなかった女性では.プロゲスチンを使用した女性と比較して卵巣がんのリスクが有意に高かった（OR 1.8 vs 1.1）ことから.プロゲスチンアロパチンは卵巣がんに対して保護作用を有することが示唆された[13]。 スウェーデンの研究ではさらに.黄体ホルモンのレジメンも卵巣癌リスクと関連しており.黄体ホルモンの連続投与を受けた女性はHRTを受けていない女性と比較して卵巣癌リスクが増加した（OR = 1.53）のに対し.黄体ホルモンの連続投与を受けた女性は卵巣癌リスクが増加しなかった（OR = 1.02） [14] と報告されている。 英国で行われた100万人の女性に関する研究の結果が.このほどLancet誌に掲載されました。 閉経後の女性約100万人（n=948,576）が参加し.そのうち30％がHRTを受けており.20％が過去にHRTを受けていた。一般例では5.3年の追跡が行われ.追跡中に2273例の卵巣がんが発生.死亡例は6.9年であり.追跡中に1591例が死亡している。 その結果.HRTを受けた女性は.HRTを受けたことのない女性に比べ.卵巣がんのリスクが高く（RR=1.2）.死亡リスクも高く（RR=1.23）.HRT期間が長くなるほどリスクも高くなることがわかりました。 この研究のもう一つの重要な発見は.卵巣がんのリスクが組織のサブタイプによって一貫しておらず.形質細胞腫.粘液癌.内膜症癌.明細胞癌の順に1.53.0.72.1.05.0.77と統計的に有意差があったことである。 記事の計算によると.1991年から2006年まで.HRTの適用により.英国では卵巣がんが1300人増加し.そのうち1000人が死亡している[15]。
HRTによる卵巣癌のリスクが高い理由はまだ明らかではありません。 エストロゲンによる長期的な刺激との関連が示唆されています。 黄体ホルモンは卵巣上皮の増殖を抑制し.細胞の分化とアポトーシスを促進するため.卵巣がんを予防する。 上記の研究では.黄体ホルモンを含むHRTレジメンは卵巣がんのリスクを低下させ.この説を裏付けている。 また.子宮摘出後にERTを受けた女性では.卵巣がんのリスク上昇は認められなかったという研究もあることから[14].HRT後の消退出血による月経逆流が卵巣がんのリスク上昇と関連していると推測される。
 
婦人科手術
 
子宮摘出や卵管結紮は卵巣癌の予防因子と考えられています。 子宮摘出歴のある女性は卵巣がんのリスクが低く.ORは0.58〜0.78と報告されています。複数の研究データから.卵管結紮は卵巣がんのリスクを10〜80％減少させると考えられています。JAMAは.121,700人の正看護師が参加した米国の前向き研究（看護師の健康調査）の結果を報告しました。Health Study）では.卵管結紮を受けた女性は卵巣がんのリスクが有意に低く（RR = 0.33）.子宮摘出術を受けた女性も卵巣がんのリスクが低い（RR = 0.67）ことが示されています[16]。
両側卵巣摘出術が卵巣がんのリスクを下げることは間違いありませんが.従来の子宮摘出術と同時に卵巣を摘出すべきかどうかについては.明確な結論は出ていません。 一般に.閉経後の女性は卵巣癌などの卵巣疾患を予防するために.日常的に卵巣を同時に摘出することが望ましいとされていますが.卵巣摘出は内分泌かく乱作用につながり.その副作用はプラス効果よりもさらに大きいという指摘もなされています。 “Nurses’ Health Study “の追跡報告では.29,380人の看護師が子宮摘出術を受け.16,345人（55.6%）が卵巣摘出.13,035人（44.4%）が卵巣温存となっています。 24年間の追跡調査の結果.卵巣を摘出した女性は.卵巣を残した女性に比べ.卵巣がん（HR＝0.04）と乳がん（HR＝0.75）のリスクが減少し.特に卵巣がんのリスクはほぼゼロであることがわかりました。 冠状動脈性心臓病や脳出血など他の疾患のリスクも増加し（HR = 1.17, 1.14）.総死亡率も増加した（HR = 1.12） [17]．
婦人科系疾患
 
子宮内膜症は.良性の婦人科疾患で.病変部の周期的変化により局所的な炎症反応やサイトカインなどのメディエーター分泌が誘導され.卵巣がんのリスクファクターとなる可能性が示唆されています。 他の卵巣がんの危険因子とは異なり.子宮内膜症は主に子宮内膜がんや明細胞がんと関連している[18]。ある研究では.子宮内膜症の既往のある女性では.対照群と比べて卵巣がんのリスクが高く（OR = 1.6）.特に子宮内膜がんや明細胞がんでは3倍近くになると報告されています[19]。 カナダの別の研究でも.子宮内膜症における卵巣癌のリスク上昇（RR＝1.6）が示され.子宮内膜症に伴う卵巣癌の24.4％と明細胞癌の21.9％を占め.これは正常集団における卵巣癌の病態亜型における両者の割合よりも著しく高いことが示されました[20]。 その他.骨盤内炎症性疾患や多嚢胞性卵巣症候群などの婦人科良性疾患も卵巣がんとの関連が報告されていますが.一貫した知見はなく.確認するためにはより多くの研究が必要であると考えられます。
 
環境要因
 
タルカムパウダーは卵巣がんの危険因子となる可能性があります。 タルカムパウダーの女性生殖器への曝露は.卵巣がんのリスクを約30％増加させ.主に卵巣漿膜がんのリスクを増加させます。 In vitroの細胞学的実験では.タルク粒子が卵巣間葉系細胞や上皮系細胞の増殖や変質を促進することが分かっており.動物実験では.外陰腟腔でタルクに曝露すると腹腔内に上行して卵巣表面で上皮を包み込み.排卵と同様の反応を誘発し.さらにがんを誘発することがわかっています [21]（Philips, 1999）。
喫煙は多くのがんの高リスク因子ですが.卵巣がんに対する影響を解明するためのエビデンスは十分ではありません。 メタアナリシスでは.喫煙する女性では卵巣の粘液性がんのリスクが1倍高くなるが.禁煙するとそのリスクは通常の集団レベルまで減少することがわかりました[22]。 アルコールと卵巣がんの関係は十分に確立されておらず.一般的には相関がないと考えられていますが.高用量のアルコールは卵巣の粘液性がんのリスクを高めると報告されています。
 
食生活の要因
 
高脂肪食や肥満は卵巣がんの危険因子ですが.野菜や果物を多く含むベジタリアン食の摂取は卵巣がんのリスクを低下させます。 先進国では.肉食の多い発展途上国よりも卵巣がんの発生率が高いと言われています。 この研究のデータでは.肉を多く食べる女性は.肉を最も食べない女性に比べて卵巣がんのリスクが高く（OR = 1.53）.一方.野菜と果物は卵巣がんの予防効果があった（OR = 0.81）ことが示されています。 オーストラリアの研究では.過体重と肥満が卵巣がんの高いリスクファクターであることが示されました（OR=1.5）。
コーヒーや砂糖は卵巣がんのリスクを高めるが.お茶の摂取は卵巣がんの予防効果があり.その予防効果はお茶の摂取期間が長くなるにつれて高まるという研究結果もあります。 食物繊維.カロチン.ビタミン類など.その他の食事要因が卵巣がんのリスクをある程度下げることが示唆されていますが.これについてはまだ審査が行われていません[23]。
 
民族・経済的要因
 
卵巣がんの発生率は.発展途上国よりも欧州や北米などの欧米先進国の方が高いことが分かっています。 研究データによると.世界で最も卵巣がんの発生率が高いのはスウェーデンの14.9/10,0000.アメリカの13.3/10,0000ですが.インドの卵巣がんの発生率はわずか4.6/10,0000です。
移民の国である米国では.卵巣がんの発生率に民族間で大きな差があることが分かっています。 North American Consortium of Tumour Registriesのデータによると.侵襲性卵巣癌患者59,277人のうち.90.2％が白人女性.6.1％が黒人.2.7％がアジア人.0.1％がインド人であったという。 この差は.人種だけでなく.経済的な要因.文化的な違い.食生活にも関係している可能性がある[23]。
 
遺伝的要因
 
すべての危険因子の中で.遺伝的因子が上皮性卵巣癌のリスクと最も明確に関連しています。 遺伝学.分子遺伝学.分子生物学の分野の発展に伴い.卵巣癌の発生における遺伝的要因の役割を十分に証明する証拠が増えてきている。 NIHのデータによると.一般女性の卵巣がんの生涯リスクは1.4％ですが.第一度近親者に卵巣がん患者がいる場合は5％.第一度近親者に卵巣がん患者が2～3人いる場合は7.2％リスクが増加します[24]。 7.2 % [24].
長年にわたる数多くの遺伝子研究により.遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）と遺伝性非ポリポーシス大腸がん症候群（HNCCS）という2つの主要な遺伝性卵巣がん症候群が同定されています。 ポリポーシス大腸がん症候群（HNPCC）.リンチタイプII症候群とも呼ばれる。 部位特異的卵巣癌症候群は.当初は第3の遺伝性卵巣癌症候群と考えられていましたが.現在では.乳癌のリスクが高くなく卵巣癌のみを発症する家系をHBOCと分類しています。 HBOCの女性では.生涯の卵巣癌のリスクは40％と高い[25]。
HBOCは遺伝性卵巣がんの約75-90%を占め.その発生にはBRCA1/2遺伝子の変異が関係しており.BRCA1変異が90%を占めている。 卵巣がんの生涯リスクは.BRCA1変異のある女性で37-62％.BRCA2変異のある女性で11-23％であり.BRCA1変異保有者はBRCA2変異保有者に比べて若い年齢で卵巣がんを発症します。 HNPCC家系は.大腸がん.子宮内膜がん.胃がんなど様々な腫瘍を発症しますが.卵巣がんのリスクは一般集団の3.5〜8倍で.家族性卵巣がん患者全体の2％を占め.主に以下の関連性があるとされています。 MSH2遺伝子変異[26]。
 
2.卵巣がん予防対策
卵巣がんは.子宮頸がんと異なり.現在のところ原因が不明で.発症も漠然としているため.有効な予防策や検診方法の特定が困難ながんです。 卵巣がんは.女性の生殖器系の中で最も死亡率の高いがんですが.その発生率は低く.医療経済上の理由から.一般住民を対象とした卵巣がん検診は現在のところ実施されていません。 特に卵巣がんについては.現在までに有効な検診手段がありません。 婦人科検診と経膣超音波検査にCA125検査を組み合わせたものが.卵巣癌の古典的なスクリーニング手段です。 英国卵巣癌スクリーニング共同試験の結果から.経膣超音波検査とCA125の併用は早期卵巣癌の診断を改善する可能性が示唆されていますが.陰性であることも報告されています。 遺伝性卵巣がん症候群の家族のような高リスク群であっても.これらの複合検診が卵巣がんの早期診断を改善するという証拠はないのです。
 
予防的手術
 
予防的両側卵管卵巣摘除術（PBSO）は.現在.BRCA1/2遺伝子変異が明らかな遺伝性卵巣がん症候群の家族において.卵巣がんのリスクを低減させる最も有効な対策と考えられています。 遺伝性卵巣がん症候群の家系では卵巣がんのリスクが高いことから.遺伝子診断を実施してリスクのある人をスクリーニングし.卵巣がんのリスクを低減するための対策を講じることが必要です。 現在.高リスク群のスクリーニングには.リスク評価.遺伝カウンセリングとBRCA1/2遺伝子検査.そして最後に適切な医学的介入の4つの主要ステップがあります。 BRCA1/2陽性と診断された場合.出産後の適切な時期に予防的に両側卵管切除を行うことで.卵巣がん（85-100％）および乳がん（46-68％）のリスクを大幅に低減し.総死亡率も低下することが報告されています。 これらの研究から得られたデータは.NEMJ.Lancet.JAMAなどの一流誌に掲載されています[27,28]。 カナダの遺伝性卵巣がん臨床研究グループは.これまでで最大の前向き研究を報告し.BRCA1/2変異を有する女性1828人が登録され.1045人（57％）が予防的両側卵管切除術を受け.783人（43％）が中央値3.5年の追跡調査でモニターされ.手術群の卵巣.卵管.腹膜がんの発生率が明らかになりました。 卵巣がん.卵管がん.腹膜がんは.手術群18例（手術時に診断されたものは11例）.対照群32例であった。 その結果.PBSOは卵巣がんのリスクを80％減少させる可能性があることが示唆されました[29]。 別の小規模プロスペクティブ研究の結果も同様で.PBSO後に卵巣がんのリスクは85％.乳がんのリスクは70％減少した[30]。
両側卵管切除だけでは.残った卵管にがんが発生する可能性があり.卵巣がんや腹膜がんが卵管から発生する可能性が指摘されているので.予防的に卵管切除を行うことが推奨されています。 それでもなお.卵管卵巣摘出術後の女性の3〜4％に原発性腹膜癌が発生する[27,28]。 直腸がん.膵臓がん.食道がん.胃がんなどの他の悪性腫瘍のリスクは.BRCA1/2遺伝子変異を有する女性では一般集団よりも有意に高いため.PBSO後の患者さんは依然として注意深く観察される必要があります。 現在のデータでは.40歳以前のPBSOで発がんリスクが最も有意に低下するため.リスクの高い35歳以上の女性には産後にPBSOを行い.エストロゲン欠乏に伴う症状を治療するために術後に短期間HRTを行うことが推奨されている[27,28]。
予防的投薬
 
卵巣がんの予防法としては.予防的な手術のほか.綿密なサーベイランス.上記の高リスク因子の回避.薬物的な予防などが挙げられます。 ビタミンD.非ステロイド性抗炎症薬.経口避妊薬など.卵巣がんのリスクを下げると考えられている薬剤がいくつかあります。 その中でも経口避妊薬は最も広く研究されており.最も効果的であると考えられています。
経口避妊薬（OC）は排卵を抑制し.その卵巣癌に対する予防効果は多くの研究で証明されています。 卵巣癌に対するOCの保護作用は漿液癌に限られ.粘液癌など他の癌種には及ばない。 メタアナリシスでは.経口避妊薬を使用したことのある女性の卵巣がんリスクは.経口避妊薬を使用したことのない女性に比べ.有意に低いことが示されました（RR = 0.64）[31]。 一般に.OCの使用期間が長いほど.卵巣がん予防効果は高くなる。 最近の研究データでは.5年以上の避妊薬使用で卵巣癌のリスクが50％減少し.別の研究では.避妊薬の使用年数が増えるごとに卵巣癌のリスクが10～12％減少することが示されています。 アメリカのNurses’ Health Studyでは.107,900人の正看護師を28年間追跡調査し.612例の卵巣がんを発見し.経口避妊薬を5〜20年服用した女性では卵巣がんのリスクが有意に減少しました（RR = 0.58）［32］． 避妊・去勢手術の中止後もその効果は持続し.いくつかの症例対照研究では.避妊・去勢手術中止から15年後に卵巣がんリスクが対照群に比べ50％減少することが示された。2008年.Ovarian Cancer Epidemiology Study Collaborativeは.21カ国から集められた卵巣がん患者23,257人.対照群87,303人を含む45の疫学研究を解析し.OCは卵巣がんのリスクを有意に低下させると結論づけた。 この論文では.OCの導入以来.その使用によって20万人の卵巣癌の発症と10万人の死亡が予防され.将来的には毎年3万人の卵巣癌の新規発症が予防されると推定している。 この研究結果は.Lancet誌のカバー記事として掲載された[33]。
以上.卵巣がんの原因は不明であるが.多くの疫学研究により.いくつかの卵巣がんの危険因子が同定されている。 このうち.遺伝性のものは.圧倒的に確実で優位な高リスク因子です。 また.妊娠.授乳.経口避妊薬.卵管結紮.子宮摘出などは卵巣がんの予防因子.ホルモン補充療法.タルカムパウダー.喫煙.肥満などは卵巣がんの高リスク因子であり.発生しないように注意しなければならない。 家族性卵巣がんの高リスク者については.サーベイランス.遺伝カウンセリング.診断を強化する必要があります。 予防的両側付属器切除術は.BRCA1/2遺伝子変異が確認された女性にとって最も有効な卵巣癌予防策である。
 
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