集約的治療-卵巣癌の全体的な治療計画に組み込むことができるか
山東大学孔北市斉魯病院婦人科 宋坤
概要：近年.進行性上皮性卵巣癌の治療効率は著しく向上しているが.その長期生存率は未だ満足できるものではない。 標準治療で臨床的に完全寛解に至った患者さんに対する強化療法は.再発予防.遅延.予後の改善を目的とした新しい試みです。 強化療法の最適な治療レジメンはまだ決定されておらず.卵巣癌の管理全体における位置づけや役割も確立されていません。 この論文では.地固め療法に関する文献を分析し.十分なエビデンスが得られるまでは.地固め療法を臨床現場でルーチンに使用すべきではなく.臨床試験においてのみ使用すべきであると結論づけている。 山東大学斉魯病院婦人科 宋坤
キーワード：上皮性卵巣がん.地固め療法
進行性上皮性卵巣がんの治療は.この20年ほどの間に大きな進歩がありました。 これは.手術技術の向上により.より多くの患者さんが満足のいく手術成績（残存病巣1cm以下）を得られるようになったこと.また.より効果的な白金製剤を用いた一次化学療法レジメンの登場によるところが大きいと思われます。 卵巣癌の治療期間が長い患者さんでは.5年腫瘍生存率が30％から50％に上昇していますが.進行性の患者さんでは長期生存率が20〜25％と低いままです（1）。 この結果は満足できるものではなく.そのため予後を改善するための新しい治療戦略が模索されています。 導入化学療法の長期化.大量化学療法.新薬の使用.生物学的製剤の使用などです。 しかし.第一選択化学療法の5-6サイクルと8.10.12サイクルの効果を比較した3つの無作為化対照試験では.化学療法のサイクルを長くしても患者の生存率が向上することは証明されておらず.やはり第一選択化学療法は6コースが標準であるべきだと考えられています（2）。 ゲムシタビンを除く新しい化学療法剤はいずれも.カルボプラチン＋パクリタキセルの標準的な一次化学療法より有効であることは示されていない。 ゲムシタビンは.カルボプラチン.パクリタキセルとの併用で.効率100％の一次化学療法として非常に有望な薬剤です（3.4）。 卵巣がんの生物学的治療もまだ発展段階にあり.多くの新しい化学療法剤と同様の様々な生物学的薬剤が.再発卵巣がん患者（ROC）に対する臨床試験で使用されています（5）。 また.地固め療法が患者の予後を改善することができるかどうかについても関心が集まっています。 初回腫瘍減量後.白金製剤＋パクリタキセルの標準的な一次化学療法レジメンの全効果は75％であり.50％の患者が臨床的完全寛解（cCR）を達成しています。 しかし.cCRの患者さんのうち.セカンドルック開腹手術によるSLLで残存病変がないことが証明されるのは25～30％程度であり（5）.病理学的完全寛解（pCR）であっても.再発率は50％と高く（6）.cCRの患者さんでは.病理学的完全寛解（pCR）の患者さんの方が.再発率が高いと言われています。 したがって.標準治療（腫瘍減量手術と術後のプラチナ＋パクリタキセル併用化学療法）後にcCRを達成した患者さんでは.病気が再発する前に有効性を維持し再発を防ぐために.経過観察ではなく.さらなる治療.すなわちコンソリデーションが必要だと思われるのです。 誘導化学療法でcCRを達成した後.長期間の間欠的治療を継続することを指す維持化学療法という概念が提唱されており.基本的には地固め療法と同じである。 現在までのところ.強化療法に最適な治療レジメンは決定されておらず.患者の予後を改善する確証は得られていない。 主な強化療法は.化学療法.放射線療法.および後述する生物学的療法などの治療法です。
I. コンソリデーションケモセラピー
化学療法は.悪性腫瘍に対する伝統的な補助療法であり.プラチナ製剤＋パクリタキセルは進行性卵巣がん患者に対する標準治療の一つであり.臨床現場では地固め療法として最も多く検討されています。
1. 腹腔内化学療法
腹腔内化学療法は.再発巣が通常骨盤.腹腔.またはその両方に限局しているため.卵巣癌の治療法として理にかなっています。 腹腔内化学療法の薬物動態学的利点は.血漿中薬物濃度に対する腹腔内薬物濃度の比率が最も高いことであり.そのため腫瘍細胞は高い局所薬物濃度にさらされ.通常の全身投与に対する抵抗性を克服することができます。 腹腔内投与された薬剤は.能動拡散だけでなく.リンパ系を介して全身循環に入ることができるため.腹腔内注入化学療法は局所だけでなく全身病変の治療にも有効である（7）。 持続性卵巣がんに対する一次化学療法やサルベージ療法に加えて.cCR患者に対する強化療法として使用されています。
Barakat（8）らは最近.白金製剤ベースの術後腹腔内注入化学療法を受けたSLL確定pCR患者89例をレトロスペクティブに解析し.生存期間中央値が最大8.7年であったが.対照となる患者がいないこと.病勢進行後に複数の治療手段をとったことから.腹腔内注入強化化学療法が患者の生存期間を延長するという根拠にはなっていない。 彼が先に行った第II相試験の1つでは.SLLでpCRが確認された後にシスプラチン＋VP16腹腔内注入化学療法を受けたII-IV卵巣がん患者36人と.同じ時期に組み入れた標準マッチ患者（SLL陰性の後に観察のみ）46人を比較しました。 両群の中央値36カ月の追跡調査において.治療群の61％が再発を認めなかったのに対し.対照群では54％.無病生存期間DFSは両群で有意差があり（p=0.03）.多因子解析により予後改善に関連する唯一の要因は治療方針であることが示された（9）。 Menczerの研究結果も同様であった。 cCR患者37名のうち.25名がシスプラチン腹腔内注入による地固め化学療法を受け.12名が経過観察されました。 診断の確立から45ヶ月のフォローアップまで.治療群は対照群より有意に生存率が高かった（74.9%対35.6%.p=0.03）(10)。 別の報告では.シスプラチン腹腔内注入化学療法を行ったcCR患者31名の5年全生存期間OSは60.4%.生存期間中央値は69ヶ月.無増悪期間PFIは35ヶ月でした(11). 腹腔内注入化学療法剤としては.白金製剤の他に塩酸ミトキサントロンが使用されており.Dufour（12）は.SLLのpCRが証明された50例に対して腹腔内注入強化化学療法を行い.追跡期間中央値2年.5年推定生存率59.8％（95％CI 48.3～71.3％）.5年推定無病生存率47.3％と報告しています。 Tarraza（13）は.SLL陰性卵巣癌患者56例に腹腔内注入による地固め化学療法を行い.うち41例にシスプラチン.残りの15例にシスプラチン毒性により塩酸ミトキサントロンを投与し.追跡期間中央値が24となったことを報告した。 両群の追跡期間中央値はそれぞれ24カ月と30カ月で.再発率は24％と26％であり.有意差はなかった。 全患者の無再発間隔中央値は18ヶ月であった。
以上のことから.標準治療でcCRを達成した進行性卵巣がん患者に対して.腹腔内投与による地固め化学療法は実施可能であり.化学療法の効率と予後を一定程度改善できることが示唆されました。 しかし.上記の研究はレトロスペクティブなケーススタディであり.大規模なランダム化比較試験RCTで長期的な有効性が検証されるには至っていない。
2.高用量化学療法（HDC)
卵巣がん細胞の薬剤耐性は.化学療法剤の投与量が不十分であることが一因である。 卵巣がんの薬剤耐性を克服し.化学療法の効果を高めるために.卵巣がんに対する大量化学療法の実現可能性が研究され始めています。 近年.造血系支援療法の発達により.悪性腫瘍の治療におけるメガドーズ化学療法が大きく促進されるようになりました。 コロニー刺激因子（CSF）と末梢血幹細胞移植（PBSCT）の使用により.従来の自家骨髄移植（ABMT）に比べて大量化学療法に伴う罹患率と死亡率が大幅に低下したため.大量化学療法は地固め療法としてより現実的なものとなっています。 卵巣癌と化学療法剤.特にアルキル化剤との間には.用量効果関係があります。 Dufourは1982年に早くも.卵巣癌患者の強化療法として高用量マーファラン＋ABMTの実験を開始し.2/6の患者が3年以上無病息災で生存している（14）。 追跡期間中央値は63カ月.5年無病生存率は32％.5年全生存率は46％であり.大量化学療法＋HSCSは長期予後において従来療法より有効であることが示されました。 ただし.この研究はレトロスペクティブな分析であるため.結果の信頼性は完全ではありません。 より最近では.Cure 氏ら（16）が.高用量カルボプラチン＋シクロホスファミド＋PBSCT と通常用量化学療法レジメンの有効性を比較する第 III 相 RCT を計画しました。 予備的な結果では.高度に選択された患者（化学感受性.残存 SLL 病変が小さい患者）において.HDC 地固め化学療法は通常化学療法と比較して DFS を有意に改善した。しかし.欧州における過去の研究では.HDC + HSCS は標準用量化学療法患者と同等の結果を示した（17）。 したがって.HDCが患者の予後を改善するという決定的な証拠はない。 また.HDC＋PBSCTは技術的に高度であり.装置も高価であるため.従来の治療に置き換えることはできず.臨床試験に限定されるべきです。
3.全身用薬
Altretamine（Hexalen）には抗卵巣癌活性があり.その正確なメカニズムは不明ですが.細胞のDNAおよびRNA合成の妨害に関連していると思われます。 臨床試験では.一次化学療法およびサルベージ療法としての有効性が示され（18-20）.Albertら（21）は強化療法薬として試み.許容できる毒性で一定の効果を達成しました。 ヘキサメトニウムによる治療を受けたIII期卵巣がん患者112名において.評価可能な97名の患者の2年生存率は75％（95％CI 66-84％）でした。初期の手術結果が良好（残存巣1cm以下）な患者の2年生存率は82％（95％CI 72-92％）で.毒性も許容範囲内でした。 日本の学者である梅崎は.進行性卵巣癌の患者さんにCDDPを断続的に投与する維持療法を長年試み.良好な結果を得ています。 彼は.手術と導入化学療法後に残存病変がなく.CA125＜8u/mlのIII期卵巣癌患者15名に.CDDP 20mg/m2×5d/3-4mの間欠的化学療法を5年間行ったと報告した。 5年生存率は対照群（n=10）に比べて有意に増加した(22)。 Eltabbakh（24）は.化学療法感受性の再発卵巣がん患者を対象に.1年間のサルベージ化学療法後にCDDP維持化学療法（8週間間隔）を行い完全寛解を達成したところ.治療群（n=16）のDFS中央値は対照群（n=11）に対して35カ月となった と6ヶ月（p=0.001）で有意差がありました。 しかし.全生存期間はそれぞれ119ヶ月と90ヶ月であり.統計的な差はありませんでした（p=0.056）。 meden 氏らは.cCR を達成した卵巣がん患者 39 例に維持療法としてトレオスルファン 1250mg×5d/5w を少なくとも 3 サイクル（中央値 6 サイクル）経口投与したところ.生存期間中央値 24 ヵ月.無増悪期間中央値 8 ヵ月（3～24 ヵ月）と.毒性は良好であったと報告しています。 副作用は十分な忍容性を有していた（25）。
放射線併用療法
以上のように.化学療法.特にプラチナ製剤とパクリタキセルの併用療法の発達により.卵巣がん患者の臨床効率は大きく改善されました。 卵巣がんの治療における放射線治療の使用頻度は著しく低下していますが.卵巣がん患者の長期生存率は依然として非常に低いことが判明しており.患者の予後を改善するためのサルベージ療法.強化療法として総合治療の一環として放射線治療が徐々に人々の関心を呼んでいます。
1.全腹部照射WAR
卵巣がんの再発は.ほとんどが骨盤内や腹腔内に限局しているため.骨盤内や腹腔内に局所的に照射して病変を制御することが理にかなっています。 PickelらのRCT（28）では.cCR患者64名を2群にランダム化し.治療群には全腹部照射＋骨盤内照射＋傍大動脈内照射を.対照群にはそれ以上の治療を行わず.治療群のDFSとOSは対照群より有意に高かった（2年.5年）という結果である。 DFSとOSは.治療群が対照群に比べ有意に高く（2年および5年のDFS 68% vs 56%,49% vs 26% p=0.013.2年および5年のOS 87% vs 61%,59% vs 33% p=0.029）.有意差はありませんでした。 副作用は許容範囲内であった。 この結果は.卵巣がん患者さんの治療におけるWARの役割をまず確認するものです。 しかし.一部の著者は.放射線治療とのWAR併用は患者の予後を改善せず.毒性副作用の発生率は高く.重篤であると結論付けている(29-31)。 そのため.手術＋化学療法後のWAR連結放射線治療の治療価値は確認されておらず.依然として議論の余地がある。
2.腹膜P32灌流法
卵巣がん患者に対する局所強化療法には.WAR.腹膜注入化学療法.放射性核種の腹腔内注入がある。 前二者は既に述べたとおりであるが.後者は通常.ベータ線を放出し.半減期14.3日で3-5mmの組織を透過できるP32注入による治療が行われる。 これまでにも.早期治療や腹腔内微小転移の抑制を目的として使用され.臨床試験でその有効性が確認されています。 Spencer (32) は 31 例の SLL 陰性患者を分析し.そのうち 14 例に P32 の腹腔内灌流を行い.残りはそれ以上の治療を行わなかった。 Rogers (33) は 69 名の SLL 陰性患者を報告し.治療群 (n = 51) は P32 の腹腔内灌流を受け.対照群 (n = 18) は無処置のままであった。 同様の結果を示した他の2つの報告では.P32腹腔内灌流は.特にSLL陰性または顕微鏡的病変が残存している患者に対する強化療法として有効であると結論付けている（34.35）。 しかし.これらの報告はいずれも1980年代前後の文献であり.近年.腹膜灌流化学療法の発展に伴い.徐々にP32腹膜灌流に取って代わられたRCT試験ではないことに注意が必要である。
以上のことから.卵巣癌の強化療法における最適な治療レジメンは.現在のところ決定されていません。 治療法の選択は.臨床試験のデータに基づいて.患者のQOL.治療の副作用.コンプライアンス.経済的負担を考慮する必要があります。 エビデンスに基づく医学的なEBMによれば.コンソリデーション療法は日常的な治療には適さず.臨床試験にのみ適しているとされています。
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