多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は.生殖年齢にある女性に最も多くみられる内分泌疾患であり.無排卵性不妊症の主な原因である。有病率は生殖年齢にある女性の5～10％です。臨床症状は.月経不順.多毛.肥満.高脂血症.高アンドロゲン化.嚢胞性卵胞.インスリン抵抗性.不妊など非常に多岐にわたります。ほとんどの患者さんは.これらの症状のうち数個しか持っておらず.異質性が高く.診断基準も統一されていません。
PCOSの病因は未だ不明である。多くの研究から.PCOSは内分泌.代謝.遺伝.免疫の各因子が関与する代謝・内分泌疾患であり.インスリン抵抗性と高インスリン血症がPCOSの発症に深く関わっていることが示唆されています。
PCOSの診断には.統一された基準はありません。PCOSの診断は.臨床症状.血液内分泌値.超音波検査に基づいて行われ.診断の指標には次のようなものがあります。(1) 月経不順.排卵障害 (2) 高アンドロゲン血症：総テストステロン.遊離テストステロン.アンドロステンジオンの上昇 (3) 超音波検査での卵巣容積の増大.間質性エコーの増強.卵巣包皮下の多数の小卵胞（≧10.直径4〜10mm） ( 4) 血中LH/FSHの上昇。(血中LH/FSH＞2～3.E2値は卵胞期中期と同等.⑤その他：多毛症.にきび.肥満。高インスリン血症は.これまで診断基準の範囲に含まれていませんでしたが.近年.広く注目されています。PCOS患者の40％が高インスリン血症であることから.PCOSのルーチン検査指標としてインスリン抵抗性の有無を提唱する学者もいる。海外の学者の多くは.卵巣の形態に関係なく.副腎皮質過形成.高プロラクチン血症.甲状腺疾患.アンドロゲン分泌腫瘍による高アンドロゲン血症.排卵障害を除外すれば.PCOSと診断できると考えているようです。一般人口におけるPCOSの発症率は4〜7％であるのに対し.健常者の16〜25％は超音波検査で多嚢胞性卵巣変化を示すことがありますが.内分泌障害や排卵障害などの臨床症状を示さないため.このグループを多嚢胞性卵巣変化（PCO）と呼び.OHSSのハイリスク群でもあり.排卵時には真剣に対処すべきとされています。診断におけるLHとFSHの役割はまだ議論のあるところですが.LHの上昇は二次的な変化であり.排卵には影響しないと考えられています。
診断における LH と FSH の役割については.いまだ議論のあるところです。
PCOS治療の目標は.QOLの向上.正常体重の回復.アンドロゲン濃度の低下と標的臓器への生物学的作用の強さ.末梢組織におけるインスリン濃度の低下とインスリン感受性の改善.正常卵胞発育と排卵の回復.エストロゲンの持続作用下での子宮内膜の保護.心血管疾患のリスク低減.高インスリン血症の身体への悪影響の除去.予防 流産再発やその他の産科合併症を引き起こす危険性も低減することである。
PCOSの妊活支援策としては.体重コントロール.周期修正.排卵治療.インスリン抵抗性の是正.外科的治療.生殖補助医療技術などがあります。特に不妊治療支援策の個別選択が重要である。無排卵女性における肥満.高LH値.インスリン抵抗性は妊娠率に負の影響を与え.流産率を上昇させる。したがって.排卵前期における減量とインスリン感受性の向上は.臨床の場でますます注目されている。
I. 一般的な治療法
1.減量
PCOS患者の約50％は肥満です。肥満のPCOS患者さんには.減量が最初の治療となります。肥満は月経障害.不妊症.流産.排卵誘発剤の反応不良.自然周期と不妊治療周期の両方の妊娠率低下.妊娠予後不良（自然流産と先天性奇形の割合が高い）.胎児の状態不良.糖尿病などの原因になり.特にBMI（体格指数）が高くて中心性肥満が明らかであれば.その可能性が高いです。過体重はアンドロゲンやインスリンの分泌を増加させ.インスリン抵抗性を高め.さらにインスリンやアンドロゲンの高値は異常な脂肪分布をもたらすと言われています。低カロリーの食事とエネルギーを消費する運動を通じて.肥満の不妊症の女性が6ヶ月の治療の後.体重の5％以上を減らすことができ.月経障害.多毛症.にきびなどの症状を変更または軽減し.排卵率.妊娠率.妊娠成績.内分泌指標を改善し.患者の自尊心を改善し.これも不妊症患者に非常に重要なことです。
2.LHおよびテストステロンレベルの低下
経口避妊薬とGnRHaのデュアルサプレッションレジメンを使用します。経口避妊薬（OC）は下垂体からのGnの放出を効果的に抑制することができ.体内のLHを減少させ.間接的に卵巣でのアンドロゲンの産生を抑制しますが.酢酸シプロテロンはアンドロゲンに対して直接抑制効果があり.LHとアンドロゲンをより顕著に減少させることになります。GnRHaの二重阻害法としては.OC最終5日目からGnRHaを開始して下垂体Gnの放出を効果的に阻害し.月経3日目からGnで排卵と同時にHCGを注射するまでGnRHaを半減させるというものである。GnRHアンタゴニストによる下垂体の迅速かつ可逆的な抑制は.内因性のLH.FSHの分泌を低下させ.投与初期に卵胞の部分無精子を引き起こし.卵胞が高濃度のLH.E2に早期にさらされることにより.得られる卵数が減少し.卵質および着床率が低下する。また.我々の動物実験では.GnRHアンタゴニストの子宮内膜への直接作用により.子宮内膜耐性が損なわれ.妊娠率が低下する可能性があることが示されています。PCOS の卵胞期初期の高アンドロゲン濃度による卵質への影響を是正するために.最近.月経 2 日目から GnRH アンタゴニストの使用を開始し.卵胞成熟まで LH 抑制後 Gn 治療を開始し.IUI を中止し.高い妊娠率（44.4％）を得たことが文献で報告されています。ただし.9例という少ないサンプルであるため.その有効性や適用価値の確認が必要である。
3.インスリン抵抗性改善（IR)
PCOSではインスリン抵抗性が一般的で.PCOSの肥満患者と非肥満患者では高インスリン血症とインスリン抵抗性の程度が異なります。PCOS患者の高インスリン血症は肥満の発生に関与し.肥満はインスリン抵抗性の程度を悪化させ.卵胞発育障害を招きPCOS発症を促進させることになるのです。また.胎児期の栄養不良などの先天的な要因も脂肪細胞の肥大と密接な関係があり.骨格筋のインスリン抵抗性よりも先に脂肪組織のインスリン抵抗性が生じることがあります。PCOSの治療では.インスリン感受性を改善する治療が重要な施策となります。現在.最もよく使用されているのはメトホルミンです。メトホルミンに食事療法と運動療法を併用することは.インスリン感受性を改善する効果的かつ経済的な方法です。肝臓のインスリン感受性を改善することにより.インスリンとテストステロンのレベルを低下させます。長期的なメトホルミンと低カロリーの食事療法は.腹部肥満のPCOSおよび非PCOS患者の体型と脂肪分布に非常に重要な役割を果たすことができます。また.家族性血栓症.家族性低線溶血症.IVF-ET失敗の再発.流産の発生率を低下させることができます。妊娠中および産後の糖尿病.脂質異常症.心血管疾患の予防に重要な役割を果たします。体外受精にインスリンセンシタイザーを添加すると.HCGとエストラジオールのレベルが著しく低下し.卵の生産速度に影響を与えずにゴナドトロピン排卵時のOHSSの発生を減少させることができる。メトホルミンは.インスリン抵抗性を伴うPCOSの不妊症治療において必要であり.安全かつ確実な効果を発揮する。ビンディアはインスリンの一部の機能を選択的に改善または模倣し.IRを改善し.インスリンレベルを下げ.体内のアンドロゲンレベルを下げ.PCOS患者の自然排卵とCC排卵の成功率を向上させ.月経障害を改善し.妊娠確率を上げ.早期自然流産率を下げるので.PCOSのインスリン抵抗性の治療にメトホルミンと一緒に使うことができるのだそうです。
PCOS患者に対する排卵促進療法
PCOSの不妊症女性に対する排卵促進剤の第一選択はCCで.排卵率は80％以上.4～6周期の治療で累積妊娠率は30～50％とされています。PCOS患者におけるGn排卵の最も重篤で一般的な合併症は OHSSと多胎妊娠.あるいは複合内分泌疾患とFSH遺伝子多型の可能性によるPCOSの卵巣機能低下である。(1) 制御不能なGn：卵胞発育に必要なGnは大きく変化し.これがPCOS患者のFSH受容体の多型変化に起因し.外因性FSH刺激に対する感受性が変化するかどうかはまだ確認されていない。 (2) 制御不能なOHSS：個々の卵胞優勢と集団卵胞発育の境界がかなり近いため.いったん卵胞発育が開始されると多くの卵胞が爆発的に成長しE2レベルが急激に上昇することがしばしばある。(3) 低反応傾向：外因性Gnが卵胞発育の閾値に達しない.卵胞が発育しなくなる.あるいは無月経となり.子宮内膜破瓜出血を起こすことがある。 (4) 採卵時期が制御できない.卵質が損なわれることがある。PCOS患者の排卵促進の特殊性から.排卵誘発剤によって卵胞が一括して成長し.一部の卵胞が過成熟・変性し.一部の卵胞が未成熟で採卵が困難になったり.高アンドロゲン環境に長期間さらされ.受精率や周期妊娠率の低下.流産率の上昇など卵子の品質が低下する可能性があります。
PCOSの外科的治療
(卵巣楔状切除術と腹腔鏡下穿孔術
多嚢胞性卵巣症候群の外科的治療は.1935年に卵巣生検で排卵が認められたことから始まり.1961年にクロミフェンが登場するまでは.無排卵性多嚢胞性卵巣症候群の唯一の治療法は卵巣の楔状切除術でありました。排卵促進剤の登場後.楔状切除術は減少し.現在では腹腔鏡手術に取って代わられています。後者は主に腹腔鏡下電気焼灼術.多点穿孔術.レーザー穿孔術などです。腹腔鏡下では.卵巣を適切に固定し.卵巣表面にモノポーラ電気凝固針を卵巣表面に垂直に.あるいはレーザーを卵巣表面に向け.出力と作業時間を調整して直径2～4mm.皮質貫通部3～5mmの孔を4～20個あける。手術中は卵巣の洗浄を行い.卵巣門付近の構造物を傷つけないように.さらに卵巣管の血管を傷つけないように注意し.卵巣への血液供給に影響を与える可能性があるため.卵巣の洗浄を行います。癒着防止策も適宜行います。術後の排卵のモニタリング 多嚢胞性卵巣症候群の外科的治療のメカニズムは複雑で.まだ明確になっていません。肥大した卵巣の縮小.アンドロゲンなどの異常なホルモンの分泌の減少.インヒビンなどの抑制ホルモンの分泌の減少.ゴナドトロピンに対する感受性の増加.FSHの作用を増幅する成長因子の外傷による放出.古い卵胞を破壊して新しい卵胞を増殖させることなどが関係していると思われます。さらに.手術は卵巣と下垂体の間のフィードバック調節にも影響を与えます。片方の卵巣を手術すると.反対側の卵巣に排卵が回復し.多くの場合.手術した側より先に排卵が起こることがあります。報告されている効果には大きなばらつきがあります。手術後.50％から90％の患者さんで排卵が再開されます。術後の妊娠率は40％.70％にも及ぶと報告されています。手術効果の持続期間については議論があり.腹腔鏡手術後数ヶ月から6ヶ月で排卵が再開されるというデータもある。手術療法はLH値が高い患者さんにより適しており.肥満でインスリン抵抗性のPCOSには優先的に勧められない。外科的治療がインスリン抵抗性を変化させないという研究結果があります。クロミフェン抵抗性PCOS患者において.外科治療はゴナドトロピンと同様の効果を持つことを示唆するデータもあり.2つのアプローチの選択にはまだ議論の余地があります。確かに.ゴナドトロピンと比較してOHSSの発生率が低いこと.頻繁に超音波モニタリングを行う必要がないこと.遠隔地の患者にもメリットがあること.多胎率が低いため産科における母子問題を軽減できることなどは.外科的管理の好ましい側面であることは間違いない。外科的アプローチの副作用としては.一般的な外科手術や麻酔のリスク.腹腔鏡手術のリスクなどがある。また.卵巣や骨盤の癒着が起こる可能性があり.早発性卵巣不全の症例も報告されている。さらに懸念されるのは.卵巣上皮の損傷が卵巣上皮性新生物の発生率の上昇につながるかどうかですが.これは大規模なサンプルで経時的に観察する必要があります。したがって.無排卵性多嚢胞性卵巣症候群の外科的治療は.薬物療法が有効でない場合に検討されるべきものである。
(B）PCOS不妊症治療における超音波下未熟卵胞吸引術の臨床的検討
GnはOHSSを引き起こしやすい。卵巣の楔状切除術は骨盤内癒着や難治性不妊の原因となるだけでなく.卵巣機能に不可逆的な損傷を与える可能性がある。体外受精はPCOS不妊症の問題のほとんどを解決することができますが.費用が高くつきます。そのため.生殖内分泌学分野では.PCOS患者の臨床管理戦略・対策がますます注目されています。近年.私たちは中等度から重度のPCOS不妊症患者の治療として.超音波経膣的未熟卵胞吸引術を試みています。その目的は.PCOS患者の卵巣内の洞房卵胞数を減少させ.内分泌状態や排卵誘発剤への反応性を改善し.OHSSのリスクを軽減することであり.臨床治療における経膣的未成熟卵胞吸引の有効性と実現性を検討することであった。腹腔鏡手術と比較して.経膣的未成熟卵胞穿刺法は経膣的であるため.外傷が少なく.リスクも少ない。
PCOS患者の不妊治療における生殖補助医療技術の役割
(i) 体外受精／顕微授精-ET
標準的な排卵周期を6ヶ月以上続けても排卵はあるが妊娠しないPCOS患者や.多剤併用や補助療法を行っても排卵がなく.緊急に妊娠を待ち望む患者には.胚移植による生殖補助医療を選択することができます。難治性PCOSの患者さんには.IVF2ETが有効な治療選択肢となります。しかし.PCOSの高アンドロゲン血症とインスリン抵抗性は生殖・内分泌系の複数の機能障害を引き起こし.PCOS患者は体外受精治療中のGn反応が高くなりやすく.卵胞数が過剰になり血中E2が高くなりOHSSの発生率が高くなり.LH値が高くなり卵子の品質や受精率が低下する。これらにより.PCOS患者様は体外受精治療において相対的に困難な存在となっています。
PCOS患者は.外因性ゴナドトロピン刺激に対して極めて感受性が高く.生殖補助医療におけるOHSSの発生率が高い。未熟卵子の体外成熟（IVM）は.1994年に初めてPCOS患者の妊娠を達成するために使用されました。
(ii) 未熟卵の体外培養（IVM）について
PCOS患者の卵胞は完全にアポトーシスして無気力になっているわけではなく.成長の停滞期にあり.異常な局所環境から除去しゴナドトロピンを添加すると成長を続けることが多くの研究により確認されています。1994年にTrounsonらがPCOS患者のIVMによる妊娠成功例を初めて報告し.その後10年間.中国や海外の多くの施設で実施され.良好な成績が得られています。IVM法そのものは.安価であること.大量の過排卵薬使用に伴う副作用を回避できること.OHSSの発生を防ぐことができることなどの利点があります。
今後.PCOSはしばらくホットな臨床問題として残り.国民集団に適した診断基準の開発.関連集団疫学研究.PCOSに対する新しい生殖補助医療技術の探求など.多くの実際的な問題を解決する必要がある。