重症肝炎患者は，生体の免疫機能の低下，グルココルチコイドや抗生物質の大量使用，腸内微生物のアンバランスなどにより，侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）を併発しやすいとされている。侵襲性真菌症では，適切な抗真菌薬を非経口的に投与する必要があるが，重度の肝障害を踏まえて，薬剤投与のトレードオフが必要である。本稿では，ボリコナゾール注射剤の半量投与と全量投与を行った32例のレトロスペクティブな解析に焦点を当て，その有効性と予後を観察した。
I. 一般データ 2006年12月から2012年3月までに蘇澳大学第一病院感染症科に入院したIPAを合併した重度肝炎患者32名は.2000年の第10回ウイルス性肝炎および肝疾患に関する全国学術会議の改訂基準［1］に従って診断し.肺アスペルギルス症の診断は文献基準［2］に従って診断した。症例は男性27例，女性5例，年齢23〜72歳，平均（51.0±14.39）歳であった。全例投与群25例，半量投与群7例であった。人口統計学的特徴，臨床症状，肝機能，プロトロンビン時間については，各群間に有意差は認められなかった（表1参照）。収集した32例のうち，アルコール性肝硬変が3例，ウイルス性E型肝炎が2例，ウイルス性B型肝炎と薬剤性肝障害の合併が3例，薬剤性肝障害単独が1例，原因不明が4例，残りの19例はウイルス性B型肝炎が原因となっている．アスペルギルス肺炎の32例に共通する臨床症状は，発熱，咳，痰であり，痰はほとんど錆色か，血液が混じっているものであった。胸部X線検査では全例に腫瘤様高密度陰影を認め，右上肺野に21例，左肺に11例，うち5例に不規則空洞を認め，1例に肺のアスペルギルス感染に典型的なハローサインと三日月状空気徴候が認められた。
全例に12時間ごとに400 mgを負荷投与し，維持量は12時間ごとに200 mg，半量維持群の7例には初日の負荷量はそのままで，維持量は12時間ごとに100 mg，また全例に基礎的支援，肝臓保護・抗黄化，肝細胞再生促進，微小循環改善などを行った。入院中は全例に免疫抑制のためのメチルプレドニゾロン1mg/kg/日.対応する抗生物質による抗感染.大腿静脈留置による栄養補給.13例に人工肝臓（血漿交換）治療を行った（半量投与群2例.全量投与群11例）。
III. 観察項目 臨床症状の改善.肝機能（TBil.ALT）.プロトロンビン時間（PT）.胸部CT。
IV. 効果判定基準 改善度
(1) 発熱.咳嗽等の症状が軽減又は消失する。
(2) 臨床検査：肝機能（TBIL.ALT）が改善又は基本的に正常化し.プロトロンビン時間（PT）指数が短縮する。
(3)画像所見の変化：病変体積が減少する。の悪化。
(1)発熱.咳嗽等の症状の軽減又は悪化は認められない。
(2)臨床検査：肝機能（TBil.ALT）.プロトロンビン時間（PT）延長の著明な改善又は悪化が認められない。
(3)画像所見：病変体積の縮小・拡大がないこと。
V. 統計処理 測定データは平均値±標準偏差（±S）で表し.2群間の比較にはt検定を用い.解析にはIBM SPSS 19.0を使用し.P<0.05は統計的に有意であることを示した。
結果
I. 肝機能とPTの変化の比較 2群におけるボリコナゾール投与2週間後の血清TBilとALTとPTの変化を表1に示す。半量投与群の肝機能は投与後全量投与群より優れていたが.両群のプロトロンビン時間の変化は有意でなかった。
Table 1 2群における治療前後のTBil，ALT，PTの変化（±S）
グループ
症例数
TBil(umol/L)
ALT(U/L)
PT(s)
治療前
治療後
治療前
治療後
治療前
治療後
半量投与群
7
301.6±177.0
120.3±108.7
101.4±60.0
55.9±27.8
21.4±3.9
21.6±6.1
フルボリューム群
25
297.6±180.9
296.7±217.3a
112.1±51.3
92.7±49.4 a
21.3±7.1
22.5±6.0
フルボリュームグループと比較して.aP<0.05。
II. 臨床症状と胸部 CT の改善 ①臨床症状：表 2 参照。発熱.咳・痰.肺胸部病歴ストレートハリアーはフルボリューム群で60.87％.70.83％.61.90％.ハーフボリューム群で85.71％.100.00％.85.71％.それぞれであった。具体的な臨床症状・徴候は表 2 の通りである。胸部 CT：表 3 参照。ハーフボリューム治療群では病変体積が減少し.改善傾向を示した。
表2 抗真菌薬治療前後の臨床症状・肺徴候の変化（32例）
臨床症状
フルボリューム投与群(n=25)
治療前・治療後
ハーフメジャー群(n=7)
治療前・治療後
発熱
23/9
7/1
咳・痰
錆びた痰
21/5
2/0
血液の混じった痰
2/1
1/0
白い粘液の喀痰
1/1
1/0
全身毒物症状
0/0
0/0
低酸素血症.酸塩基平衡異常
0/0
0/0
肺
21/8
7/1
表3 2群における治療前後の胸部CT病変体積（cm³）の変化
グループ名
症例数
1d
1w
2w
ハーフボリュームグループ
フルボリュームグループ
7
23
131±12
132±11
128±11
138±12a
94±7
130±11a
全用量投与群との比較.aP<0.05
副作用 半量投与群では肝機能の進行性悪化による中止は1例のみであったが.全量投与群では肝機能の悪化による中止が9例であった。また.全量投与群では.2名が目のかすみ.色覚異常により投与を中止し.9名が悪心.嘔吐.腹部膨満症状により半量投与に減量した。
考察
重症肝炎の患者は.肝不全に至る大量の肝細胞壊死を起こし.血行動態の変化.腎不全.凝固障害.代謝障害.細菌や真菌の感染症を合併しやすい臨床状態である。重症肝炎患者では.肺や腸の真菌感染が最も多い部位となります。重症肝炎の患者さんでIPAを合併すると.急激に病状が悪化し.罹患率や死亡率が上昇します。これは「末期感染」とも言え.臨床上.高い優先順位で対応しなければなりません。
肝不全患者は.入院期間が長く.開腹手術や深部静脈穿刺などの診断的手術が多く.抗菌薬の長期併用により.侵襲性真菌症の可能性が著しく高くなるため.多発性合併症を起こしやすい。その原因をたどると.患者さんの免疫機能が低下して腸内環境のバランスが崩れやすくなっていることや.グルココルチコイドや抗生物質の長期使用により.さらに真菌感染症にかかりやすくなったり.IPAを悪化させることにつながると考えられているのです。
2008年.米国感染症学会（IDSA）は.IPAの初期治療にボリコナゾールを選択することを推奨しました。ボリコナゾールはアムホテリシンBデオキシコーレートと比較して.肝・腎毒性が著しく低下しており.肝毒性は用量依存的であるため.肝不全のある患者では減量する必要があります[4]。反復投与による毒性試験から.ボリコナゾールの標的臓器は肝臓であることが示唆されている。他の抗真菌剤と同様に.実験動物ではヒトでの治療用量と同等の血漿曝露量で肝毒性が生じる。
ボリコナゾールは主に肝臓で代謝され.尿中に原型のまま排泄されるのは2％未満である。放射性同位元素で標識されたボリコナゾールを投与した後.複数回静脈内投与および複数回経口投与の投与者では.それぞれ約80％および83％の放射能が尿中に回収された。ボリコナゾールの終末半減期は投与量に依存する。ボリコナゾールの代謝は飽和状態にあるため.その薬物動態は非線形であり.曝露量の比例的増加は投与量の比例的増加よりもはるかに大きい。ボリコナゾールの薬物動態に関して.半量維持時のAUCは.肝機能が正常な人の全用量時のAUCと同等である。したがって.重症肝炎患者では.肝細胞の大量壊死により薬物代謝が障害され.肝臓への負担が増大するため.AUCが過大となり.毒性反応が増強されることになります。
肝不全患者に対するボリコナゾール注射剤（ウェイファン）の適用に関する臨床試験はない。当科に入院中のIPAを合併した重症肝炎患者32名に対し，ボリコナゾール（ウェイファン）注射剤を半量投与したところ，全量投与群に比べ肝機能が有意に改善し，有効性が認められたが，プロトロンビン時間には両群間に有意差はなかった．重症肝炎患者は肝細胞障害が強く.ボリコナゾール全量投与後は.肝臓での本剤の代謝が低下するため.本剤の累積濃度が上昇し毒性が著しく増大し.肝障害をさらに悪化させ.肝不全患者の悪化と全身抵抗力の崩壊が続き.かえって深部真菌症の制御が困難となることが知られている。
その薬物動態によれば，肝不全患者には完全維持療法時にAUCが健常者と同程度のボリコナゾールを半量投与することにより，抗真菌剤の有効血中濃度が得られ，肝臓に対する薬物の毒性も軽減される。本論文の結果は，肝不全のような特殊な患者群では，ボリコナゾールの使用はメリットとデメリットを慎重に検討すべきであり，ボリコナゾール注射用（ウェイファン）の半量維持療法が推奨されることを十分に示唆するものである。
なお，本レトロスペクティブスタディでは，本論文の症例数が少ないため，後戻りの可能性があるため，患者自身の体調，原因因子，薬物毒性などを考慮して，どの程度の用量が最適かをさらに検討する大規模臨床研究を行うことが望まれる。